药物毒理学

药物毒理学研究药物对机体的有害作用及其规律。包括性质（定义及相关术语）和任务（描述性、机制、应用毒理学）。毒性作用类别按机制、时间、部位分类。在新药研究中，用于非临床安全性评价和早期毒性快速评估。其作用机制涉及终毒物从给药部位到靶组织、与靶分子反应、细胞功能紊乱及修复或错误修复等方面。

药物毒理学

• 一、药物毒理学的性质与任务
  • （一）性质
    • 1. 定义
      • - 药物毒理学是研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
      • - 毒理学源于希腊语，现代毒理学研究机体接触物质的有害作用。
    • 2. 相关术语
      • - 有毒（toxic）：对机体产生未预料到或有损健康作用的特征。
      • - 毒性（toxicity）：理化或生物物质对机体的有毒作用。
      • - 毒性靶部位：被药物造成损害的部位，但不一定是药物分布浓度最高的组织。
  • （二）任务
    • 1. 描述性药物毒理学
      • - 通过实验动物试验获得毒性资料，评估药物对人类的毒性作用，如半数致死量、最大耐受量等。
      • - 兼顾药品生产过程的环境因素影响评估。
    • 2. 机制药物毒理学
      • - 研究药物对机体毒性作用的机制，在细胞生物学和分子生物学水平明确过程。
      • - 对危险性评估和新药研究的药物发现阶段有价值。
    • 3. 应用药物毒理学- 基于描述性和机制毒理学资料，确定受试药物是否安全可上市。
• 二、药物毒性作用类别
  • （一）按作用机制分类
    • 1. 变态反应
      • - 是免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后发生。
      • - 常见于过敏体质患者，反应与药物剂量无关，药理拮抗药解救无效。
    • 2. 毒性反应
      • - 药物剂量过大或在体内蓄积过多时对靶组织的危害性反应。
      • - 急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统，慢性毒性多损害肝、肾等系统。
    • 3. 致癌性
      • - 可通过遗传物质损伤或非遗传物质损伤途径产生。
    • 4. 生殖毒性和发育毒性- 生殖毒性针对育龄人群，研究药物对生殖系统等的毒效应。
      • - 发育毒性特指孕期用药对胚胎的影响，包括致畸性等。
    • 5. 致突变与遗传毒性
      • - 关注药物对遗传物质的损害，包括染色体畸变、基因突变等。
    • 6. 特异质反应
      • - 由于用药者先天性遗传异常，对某些药物反应敏感，与药物固有药理作用基本一致。
  • （二）按出现时间分类
    • 1. 速发性毒性作用：治疗过程中给药后不久出现。
    • 2. 迟发性毒性作用：给药后很久才出现。
  • （三）按作用部位分类
    • 1. 局部毒性：药物仅在接触的局部产生毒效应。
    • 2. 全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，但通常只对1 - 2种靶组织产生毒效应。
• 三、药物毒理学在新药研究中的应用
  • （一）新药非临床安全性评价
    • 1. 目的
      • - 发现中毒剂量，了解反复给药时产生毒性反应的剂量范围。
      • - 发现毒性反应，确定安全范围，寻找毒性靶器官，判断毒性的可逆性。
    • 2. 局限性
      • - 种属差异可使实验结果出现假阳性或假阴性。
      • - 毒理实验动物数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。
      • - 临床用药对象与实验动物状态不同，对药物反应可能不同。
      • - 现有评价指标及方法不能完全满足需要。
  • （二）新药研发早期毒性快速评估
    • - 体外试验用于早期毒性预测，如干细胞用于药物研发早期毒性预测已成为评估体系。
• 四、药物毒性作用机制
  • （一）终毒物从给药部位到靶组织
    • - 终毒物是能与内源性靶分子起作用并导致其结构和/或功能改变的化学物质。
    • - 其在靶部位的浓度及持续时间决定药物毒效应强度。
  • （二）终毒物与靶分子的反应
    • 1. 毒性反应类型
      • - 非共价键结合：呈现在终毒物与膜受体等的相互作用，键能低可逆。
      • - 共价键结合：具有不可性，能完全改变体内生物大分子。
      • - 氢键吸引：使内源性分子成为自由基等。
      • - 电子转移：使血红蛋白氧化等。
    • 2. 靶分子属性
      • - 内源性分子是潜在作用靶点，需与足够高浓度终毒物接触，具有反应性和空间构型。
    • 3. 靶分子的毒效应
      • - 靶分子功能障碍：如药物激活或抑制靶分子功能。
      • - 靶分子结构破坏：如加成物形成、交叉联结等。
      • - 新抗原形成：外源性物质与体内大分子共价结合可激发免疫反应。
  • （三）细胞功能紊乱导致的毒性
    • 1. 细胞调节紊乱
      • - 基因表达失调：包括转录失调、信号转导失调、信号形成失调。
      • - 进行性细胞活动失调：如电兴奋细胞失调和其他细胞活动失调。
    • 2. 细胞维持的毒性改变
      • - 细胞内环境维持受损可导致中毒细胞死亡，如ATP合成受损、细胞内Ca²⁺持续上升等。
      • - 细胞外维持功能受损，如药物干预肝脏功能可导致机体出血致死等。
  • （四）修复或错误修复
    • 1. 分子修复
      • - 损伤的生物大分子可通过不同方式修复，如蛋白巯基氧化可逆转等。
    • 2. 细胞修复
      • - 细胞损伤修复不常见，神经组织修复需巨噬细胞和施旺细胞参与。
    • 3. 组织修复
      • - 组织损伤后可通过凋亡和增生修复，凋亡可阻止炎症反应，增生可取代丢失细胞。
      • - 组织修复可产生负面作用，如引起炎症、改变急性期蛋白合成等。
      • - 修复不全可导致组织坏死、纤维症和致癌等。