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医学免疫学-014固有免疫系统及其介导的免疫应答
医学免疫学，本图内容有固有免疫系统的组成、固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系，感兴趣一起来看看。
编辑于2023-03-27 21:22:04 广东- 相似推荐
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014固有免疫系统及其介导的免疫应答
第一节 固有免疫系统的组成
一、组织屏障
（一）皮肤黏膜屏障
1．物理屏障
2．化学屏障
皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质（如皮脂腺分泌物中的不饱和脂肪酸，汗液中的乳酸，胃液中的胃酸，多种分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等）。
3．微生物屏障
唾液链球菌产生的H2O2可杀伤白喉杆菌和脑膜炎球菌；大肠埃希菌产生的细菌素对某些厌氧菌和G＋菌具有抑杀作用。
（二）体内屏障
（1）血脑屏障由软脑膜、脉络丛毛细血管壁和毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞所组成。
（2）血胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。
此屏障不妨碍母子间营养物质交换，但可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内。
妊娠早期（3个月内）血胎屏障发育尚未完善，孕妇若感染风疹病毒和巨细胞病毒等，可导致胎儿畸形或流产。
二、固有免疫细胞及其作用
（一）模式识别受体和病原体相关模式分子
（1）模式识别受体（PRR）是指存在于吞噬细胞和树突细胞等多种免疫细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。
（2）膜型PRR主要包括：
①甘露糖受体（MR）能识别表达于细菌、真菌（如分枝杆菌、克雷伯菌、卡氏肺孢菌、酵母菌等）细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基。
②清道夫受体（SR）可识别G菌脂多糖、G＋菌磷壁酸、衰老损伤细胞表面乙酰化低密度脂蛋白和凋亡细胞重要标志-磷脂酰丝氨酸。
③Toll样受体（TLR）家族包括11个成员，其中TLR1、2、4、5、6表达于细胞膜上，TLR3、7、8、9表达于胞内器室如内体、溶酶体膜上。
（3）分泌型PRR存在于血清中，主要包括甘露糖结合凝集素（MBL）和C反应蛋白等急性期蛋白及LPS。
（4）病原体相关模式分子（PAMP）是指某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识别受体识别结合的特定分子。
（5）PAMP种类有限，在病原微生物中广泛分布而不表达于正常组织细胞表面。
（6）因此固有免疫细胞可通过PRR对PAMP的识别，区别“自身”与“非己”，并对病原体及其产物发生应答。
（7）分泌型PRR能够识别结合病原微生物表面的甘露糖残基或磷酰胆碱，并通过激活补体产生溶菌和调理作用，发挥抗感染免疫效应。
（二）吞噬细胞
1．巨噬细胞（MΦ）
（1）命名：
如肝脏中的库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞。游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中，寿命较长（可存活数月），胞质内富含溶酶体颗粒及其相关的酶类物质，具有很强的变形运动和吞噬杀伤、清除病原体等抗原性异物的能力。
（2）表面的受体：
模式识别受体主要包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体等，介导对病原体的吞噬作用。调理性受体主要包括IgG Fc受体（Fc γR）和补体受体C3bR／C4bR。表达多种与其趋化和活化相关的细胞因子受体，如单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP-1R）。
（3）功能
1）杀伤清除病原体：
①氧依赖性杀菌系统包括反应性氧中间物和反应性氮中间物的杀伤作用。前者是指在吞噬作用激发下使细胞膜上还原型辅酶I／II及分子氧活化，生成超氧阴离子，游离羟基、过氧化氢和单态氧产生杀菌作用的系统；后者是指活化后产生的诱导型一氧化氮合酶，在还原型辅酶II或四氢生物蝶呤存在条件下，催化L-精氨酸与氧分子反应，生成一氧化氮产生杀菌和细胞毒作用的系统。
②氧非依赖杀菌系统包括胞内乳酸累积形成对病原体具抑杀作用的酸性环境；溶酶体内溶菌酶破坏细菌胞壁肽聚糖产生的杀菌作用；抗菌肽等阳离子蛋白和多肽对病原体的裂解破坏作用。
2）杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞，能通过ADCC效应杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞。
3）参与炎症反应：MCP-1、IL-8等趋化因子和IL-1等促炎细胞因子或其他炎性介质参与和促进炎症反应。
4）加工提呈抗原启动适应性免疫应答：
是专职性抗原提呈细胞（APC），可将摄入的外源性抗原加工处理为具有免疫原性的小分子肽段，并以抗原肽-MHCII类分子复合物的形式表达于细胞表面，供抗原特异性CD4+T细胞识别。也可将外源性抗原通过交叉抗原途径，以抗原肽-MHC I类分子复合物的形式表达于细胞表面，供抗原特异性CD8＋CTL识别，增强CTL的杀伤效应。
5）免疫调节作用：IFNy可上调APC表达MHC分子，增强抗原提呈能力；IL-12、IL-18可促进T细胞增殖分化，增强NK细胞杀伤活性，促进Th1分化；IL-10可抑制巨噬细胞和NK细胞活化，下调APC表达 MHCII类分子和共刺激分子。
2．中性粒细胞
（1）占白细胞总数的60％～70％，其产生快，存活期仅2～3天。
（2）中性粒细胞胞质颗粒中含有髓过氧化物酶（MPO）、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、溶菌酶和防御素等杀菌物质。
（3）通过氧依赖和氧非依赖系统杀伤病原体，此外还有巨噬细胞所不具备的由MPO、过氧化氢和氯化物组成的MPO杀菌系统。
（4）中性粒细胞表达多种趋化因子受体（IL-8R、C5aR）、模式识别受体和调理性受体，具有很强的趋化和吞噬能力，可迅速穿越血管内皮细胞进入感染部位，吞噬杀伤病原体；亦可通过调理作用或ADCC 作用使其吞噬杀菌能力显著增强或使某些病原体感染的组织细胞裂解破坏。
（三）树突细胞（DC）
1．经典DC（cDC）
（1）以往所指的髓样DC即指cDC，其中朗格汉斯细胞等未成熟髓样DC高表达TLR、调理受体和趋化因子受体，而低表达MHCII类分子和共刺激分子；它们摄取加工抗原能力强，而提呈抗原、启动适应性免疫应答能力弱。
（2）未成熟DC摄取病原体等抗原性异物后开始迁移，进入外周免疫器官后发育成熟。
（3）成熟DC高表达 MHCII类分子和共刺激分子，可有效提呈抗原、激活初始T细胞启动适应性免疫应答。
2．浆细胞样DC（pDC）pDC 低表达上述受体和分子，但其胞质器室膜上高表达TLR7和TLR9，可识别病毒核酸产生大量I型干扰素（IFN-a／β），在机体抗病毒固有免疫应答中发挥重要作用。
（四）自然杀伤细胞（NK）
来源于骨髓淋巴样干细胞。具有TCR-、mlg-、CD56＋、CD16+表型的淋巴样细胞鉴定为人NK细胞；NK1.1和Ly49是小鼠NK细胞表面特征性标志。
1．NK细胞杀伤活化和杀伤抑制受体
（1）识别HLA I类分子的活化或抑制性受体
1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）
A.KIR为跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族（IgSF）成员，其胞外区含有能与某些HLA I类分子结合的结构域。
B．根据胞膜外1g样结构域的数目（2个或3个），可将其分为KIR2D和KIR3D两个亚类。
C．其中一部分胞质区氨基酸序列较长，含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），称为KIR2DL和KIR3DL，此种受体可转导活化抑制信号，故属抑制性受体；另一部分胞质区氨基酸序列短小，不具信号转导功能，称为KIR2DS和KIR3DS。
D．KIR2DS和KIR3DS跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞质区含免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的DAP-12同源二聚体分子非共价结合，而获得转导活化信号的功能，故属活化性受体。
2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）
A．KLR是由II型膜分子CD94与II型膜分子NKG2家族不同成员，通过二硫键共价结合组成的异二聚体。
B．CD94和NKG2家族成员均为C型凝集素超家族成员，胞外区均有能与HLA I类分子（HLAI类分子先导肽-HLA-E分子复合物）结合的结构域。
C．CD94本身胞质区仅含7个氨基酸残基，没有转导信号的功能，它们与NKG2A（胞质内含ITIM基序）以二硫键共价结合组成的CD94／NKG2A异二聚体为抑制性受体。
（2）识别非HLA I类分子配体的杀伤活化受体
1)NKG2D
A．为NKG2家族成员，但与该家族中其他成员（NKG2A、B、C、E和F）的同源性较低，也不与CD94结合。
B.主要表达于NK细胞和T细胞表面，其胞质区氨基酸不具信号转导功能，跨膜区含有带正电荷的精氨酸，借此能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞质区含ITAM基序的DAP10同源二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能。
C.配体不是HLA I类分子，而是MHC I类链相关的A／B分子（MIC A／B）。
D.MICA和MICB主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。
2）自然细胞毒性受体
A．NKp46和NKp30表达于所有NK细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化NK细胞）表面，NKp46胞外区含有2个Ig样结构域，NKp30胞外区只有一个V形结构域。
B．NKp46和NKp30胞质区较短，跨膜区均含带正电荷的精氨酸，借此能与跨膜区含带负电荷天冬氨酸、胞质区含ITAM基序的CD3同源二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能。
C．NKp44表达于活化NK细胞表面，是活化NK细胞的特异性标志，其胞外区只有一个V形结构域。
D．NKp44胞质区不含ITAM基序，跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞质区含ITAM基序的DAP12同源二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能。
2．NK细胞对肿瘤或病毒感染靶细胞的识别、活化和细胞毒作用
（1）病毒感染细胞和肿瘤细胞表面MHC I类分子缺失或下调表达，同时其表面某些可被NK细胞识别的非MHCI类分子配体异常或上调表达。
（2）NK细胞可因靶细胞表面丧失正常表达的自身MHCI类分子而使其抑制受体功能丧失；与此同时NK细胞通过表面杀伤活化受体识别靶细胞表面异常或上调表达的非MHC I类分子配体而被活化，并通过释放穿孔素、颗粒酶、TNF-α和表达FasL等作用方式杀伤病毒感染和肿瘤等靶细胞。
（五）固有样淋巴细胞
1．NKT细胞
（1）定义：指能够组成性表达NK细胞表面NK11分子和TCR-CD3复合受体分子的T细胞。
（2）主要分布：骨髓、肝和胸腺，在脾、淋巴结和外周血中也有少量存在。NKT细胞绝大多数为CD4 CD8-双阴性T细胞，少数为CD4＋单阳性T细胞。
（3）细胞毒作用
1）NKT细胞可组成性表达IL-12、IL-2和IFN-y等细胞因子的受体。
2）在相应抗原或细胞因子作用下，NKT细胞活化，并通过分泌穿孔素使某些病毒感染、胞内寄生菌感染的靶细胞和肿瘤靶细胞发生溶解破坏
3）也可通过表达FasL，经Fas／FasL途径使上述靶细胞发生凋亡。
（4）免疫调节作用
1）活化NKT细胞可分泌IL-4和IFN-y等细胞因子。
2）IL-4可诱导CD4+ThO细胞向CD4＋Th2细胞分化，参与体液免疫应答或诱导B细胞发生IgE类别转换，参与速发型超敏反应。
3）IFN-y与IL-12协同作用，可使CD4＋Th0细胞向CD4＋Th1细胞分化，增强细胞免疫应答。
4）NKT细胞还可分泌多种趋化性细胞因子，如MCP-lα、MIP-1β等参与炎症反应。
2．γõT细胞
（1）γ8T细胞是执行非特异免疫作用的T细胞，主要分布于黏膜和上皮组织。
（2）γδT细胞表面抗原受体缺乏多样性，识别的抗原种类有限，主要是某些病原微生物或感染／突变细胞表达的共同抗原，如感染后产生或表达于感染细胞表面的热休克蛋白、CD1提呈的脂类抗原、某些磷酸化抗原和病毒蛋白等。
（3）其杀伤机制与CD8＋CTL基本相同。
（4）活化的γδT细胞还可通过分泌多种细胞因子参与免疫调节。
3．B1细胞
（1）B1细胞是指表面具有CD5和单体IgM分子的B细胞（CD5＋mIgM＋B细胞），来源于胚肝，主要存在于腹腔、胸腔和肠壁固有层，具有自我更新能力。
（2）B1细胞表面BCR缺乏多样性，可直接识别结合某些病原体或变性自身成分所共有的抗原表位分子，迅速活化产生应答。
（3）B1细胞识别的抗原包括：
①某些细菌表面共有的多糖类TI抗原，如细菌脂多糖、细菌荚膜多糖和葡聚糖等；
②某些变性的自身抗原，如变性Ig和变性单股DNA等。
（4）B1细胞介导的体液免疫应答特点：
①接受细菌多糖或变性自身抗原刺激后，48小时内即可产生以IgM为主的低亲和力抗体，这对机体早期抗感染免疫和清除变性自身抗原具有重要作用；
②增殖、分化过程中一般不发生Ig类别转换；
③无免疫记忆，再次接受相同抗原刺激后，其抗体效价与初次应答无明显差别。
三、固有免疫效应分子及其主要作用
（一）补体系统
（1）是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效应分子。
（2）多种病原微生物逾越屏障，侵入机体后，可通过旁路途径和MBL途径迅速激活补体系统，并由此产生溶菌或病毒溶解作用。
（3）某些补体裂解产物（如C3a、C5a）具有趋化和致炎作用，可吸引吞噬细胞到达感染部位，发挥吞噬杀菌作用和引起炎症反应。
（二）细胞因子
1．诱导产生抗病毒作用的细胞因子
（1）炎症起始由浆细胞样树突细胞产生IFN-α／β，随后由活化的NK细胞等产生IFN-y。
（2）干扰素是诱导机体产生抗病毒作用的主要细胞因子，可诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，并通过干扰病毒蛋白合成的作用方式，抑制病毒增殖或扩散。
（3）亦可通过激活NK细胞和巨噬细胞的作用方式，杀伤破坏病毒感染的靶细胞，间接发挥抗病毒作用。
2．诱导和促进炎症反应的细胞因子
（1）由活化的Mo／MΦ产生的IL-1、IL-6、TNF-α和趋化性细胞因子IL-8、MCP-1等是促进抗菌性炎症反应的主要细胞因子，又称促炎细胞因子。
（2）效应
1）使局部血管扩张，通透性增强，同时促进吞噬细胞和局部血管内皮细胞表达黏附分子，增强两者之间的黏附作用，促进炎性细胞穿越毛细血管内皮细胞，到达炎症部位。
2）介导炎性细胞聚集于感染部位，并使之活化，增强其吞噬杀伤能力。
3）刺激骨髓干细胞生成并释放大量中性粒细胞入血，以提高机体抗感染免疫应答能力。
4）刺激肝细胞合成分泌多种急性期蛋白，其中C-反应蛋白（C-reaction protein，CRP）和甘露聚糖结合凝集素（MBL）作为一种分泌型模式识别受体（PRR）能与某些病原微生物表面相应配体（PAMP）结合，并通过激活补体产生调理作用和溶菌效应。
5）IL-1、IL-6和TNF作为内源性致热源，可作用于下丘脑体温调节中枢引起发热。
3．诱导和增强抗肿瘤作用的细胞因子
（1）巨噬细胞本身杀瘤作用较弱，但经细菌脂多糖和某些细胞因子如IFN-y和GM-CSF等作用激活后，能有效杀伤肿瘤细胞。
（2）INF-α／β、IL-1和IL-12能促进NK细胞增殖并使之活化，可有效增强其杀瘤作用。
（三）其他抗菌物质
1．抗菌肽
（1）是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌和某些真菌、病毒、原虫或肿瘤细胞的小分子碱性多肽。
（2）α-防御素是存在于人和哺乳动物体内的一种阳离子抗菌肽，主要由中性粒细胞和小肠帕内特细胞产生；能与病原体表面脂多糖、磷壁酸或病毒囊膜脂质结合形成跨膜离子通道，使病原体裂解；也能诱导病原体产生自溶酶或干扰病毒DNA或蛋白质合成。
2．溶菌酶
（1）体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中的一种不耐热碱性蛋白质，能破坏G＋菌细胞壁肽聚糖，导致细菌裂解死亡。
（2）G菌对溶菌酶不敏感，在特异性抗体和补体存在条件下也可被溶菌酶裂解破坏。
3．乙型溶素
（1）是血浆中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放，故血清中浓度显著高于血浆水平。
（2）乙型溶素可作用于G＋菌细胞膜，产生非酶性破坏效应，但对G菌无效。
第二节 固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系
一、固有免疫的识别和应答特点
（1）固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，而是通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体直接识别病原体及其产物、病毒感染细胞或肿瘤细胞而被激活产生免疫应答。
（2）固有免疫细胞可通过趋化募集，即“集中优势兵力”的方式，迅速发挥免疫效应，而不是通过克隆扩增、分化为效应细胞后产生免疫效应。
（3）固有免疫细胞参与适应性免疫应答的全过程，并能通过产生不同的细胞因子影响适应性免疫应答的类型。
（4）固有免疫细胞寿命较短，在其介导的免疫应答过程中通常不能产生免疫记忆细胞，维持时间较短，也不会发生再次应答。
二、固有免疫应答的作用时相
1．即刻固有免疫阶段
（1）发生于感染0～4小时。
（2）包括：
①皮肤黏膜的屏障；
②某些病原体突破屏障后可直接激活补体旁路和MBL途径而被裂解破坏；
③局部巨噬细胞活化后吸引中性粒细胞进入感染部位对病原体产生吞噬杀伤作用。
（3）中性粒细胞是机体抗细菌和抗真菌感染的主要效应细胞，通常绝大多数病原体感染终止于此时相。
2．早期诱导的固有免疫应答阶段
（1）发生于感染后4～96小时。
（2）细菌脂多糖和感染部位组织细胞产生的MIP-1a／β、IL-8等趋化因子，可将周围组织中的巨噬细胞募集至炎症部位；白三烯和前列腺素D2等炎性介质可使局部血管扩张、通透性增强，有助于吞噬细胞进入感染部位；IFN-y、GM-CSF可活化巨噬细胞，使之产生大量促炎细胞因子和其他炎性介质，进一步增强和扩大机体固有免疫应答；IL-1、IL-6和TNF-α可促进骨髓造血细胞分化并释放大量中性粒细胞入血，还能刺激肝细胞合成分泌一系列急性期蛋白，其中甘露糖结合凝集素能与某些病原体结合激活MBL途径产生抗感染免疫作用。
（3）在趋化因子作用下，NK细胞、NKT细胞和γ8T细胞被募集到感染和肿瘤组织中，有效杀伤病原体及其感染的组织细胞或肿瘤细胞。
（4）B1细胞接受细菌多糖抗原刺激后，可在48小时内产生以IgM为主的抗菌抗体，及时杀伤清除进入血液和组织中的病原体。
3．适应性免疫应答启动阶段
（1）在感染96小时后。
（2）接受病原体刺激的未成熟DC从局部感染组织迁移到外周免疫器官并发育成熟，可有效激活抗原特异性初始T细胞，启动适应性细胞免疫应答。
三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系
1．启动适应性免疫应答
（1）DC是体内诱导初始T细胞活化能力最强的抗原提呈细胞，是机体适应性免疫应答的启动者。
（2）巨噬细胞和B细胞只能向抗原作用过的T细胞或记忆T细胞提呈抗原，使之活化启动或增强适应性免疫应答。
2．调节适应性免疫应答的类型和强度
（1）胞内病原体或肿瘤可诱导DC合成分泌以IL-12为主的细胞因子，使初始T细胞分化为Th1细胞或CTL，引起特异性细胞免疫应答。
（2）在蛋白质抗原或某些病原体感染时，DC与T细胞相互作用可产生以IL-4为主的细胞因子，诱导初始T细胞分化为Th2细胞，参与特异性体液免疫应答。
（3）活化NK细胞产生的IFN-y可促进APC表达MHC分子和抗原提呈，使机体适应性免疫应答能力增强。
3．协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位
（1）T细胞在外周免疫器官分化为效应T细胞后，表面黏附分子和趋化性受体发生改变，为其离开外周免疫器官和进入感染／肿瘤发生部位提供了必要的条件。
（2）固有免疫细胞和补体活化产生的趋化因子、促炎细胞因子或其他炎性介质，可使局部血管内皮细胞活化表达多种黏附分子而介导表达相应黏附分子（归巢受体）／趋化因子受体的效应T细胞与局部血管内皮细胞黏附，继而定向进入感染／肿瘤发生部位。
4．协同效应T细胞和抗体发挥免疫效应
（1）胞内病原体感染时，效应T细胞与巨噬细胞相互作用，可产生以IFN-y等为主的细胞因子和表达CD40L；同时诱导巨噬细胞表达IFN-yR和高表达CD40分子，进而使之与IFN-y和CD40L结合而被活化，使其吞噬杀伤能力显著增强，导致胞内病原体被彻底清除。
（2）抗体本身没有杀菌和清除病原体的作用，只有在吞噬细胞、NK细胞和补体等固有免疫细胞和分子参与下，通过调理吞噬、ADCC和补体激活介导的溶菌效应等，才能有效杀伤和（或）清除病原体等抗原性异物。
固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点见表14-1。
医学免疫学 014 固有免疫系统及其介导的免疫应答