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生物药剂学与药物动力学

这是一篇关于生物药剂学与药物动力学4的思维导图。包含了药物的跨膜转运：被动转运、主动转运；药物的体内过程类药物动力学。

编辑于2022-04-20 20:32:40

动力学
药动

兔子

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生物药剂学与药物动力学

生物药剂学

药物的跨膜转运

被动转运

特点

a.高浓度→低浓度

b.不消耗能量

c.速度取决于浓度差

d.膜两侧浓度平衡时，转运停止

e.不需要载体/需要载体

定义

顺流转运

指在细胞膜两侧存在药物浓度差或电位差时，以电化学是能差为驱动力时，药物从高浓度侧向低浓度测扩散转运的过程

分类

简单扩散

分类

跨细胞脂质途径、膜孔途径、亲水通道途径

是指药物分子以其脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺着浓度差通过细胞膜的方式

是药物转运最主要的方式

子主题

影响因素

a.膜两侧浓度差

高浓度→低浓度

浓度差越大，扩散速度越快，膜两侧浓度相同时，扩散停止

b.分子量的大小

转运速率与分子量呈反比

c.药物的脂溶性

药物固有特性，油/水分配系数

分配系数越大，扩散越快

d.药物的解离度

在溶液中药物以非解离型和解离型两种形式存在

通常只有非解离的部分才能通过简单扩散方式通过生物膜

解离部分一般较难通过，被限制在膜的一侧，出现离子障现象

e.药物所在环境的pH

药物本身的pKa

所在环境的pH值

某人过量服用苯巴比妥（酸性药)中毒，应碱化加速药物排出体外

弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多（酸促酸）

弱碱性药物在碱性环境中，解离少，吸收多（碱促碱）

易化扩散

定义

是载体转运的一种

体内葡萄糖和一些离子的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快

特点

a.顺浓度差转运

b.不消耗能量

c.需载体或通道介导，存在饱和竞争性抑制

主动转运

特点

a.逆浓度梯度转运，消耗能量，需要载体

b.特异性（选择性)

c.饱和性

d.竞争性

定义

逆流转运

是指药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧转运

分类

a.原发性主动转运

直接利用ATP分解释放的游离自由能来转运物质，常称膜泵转运

如小肠上皮和肾小管上皮细胞基底侧膜存在的钠钾泵介导的离子转运

b.继发性主动转运

间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运

如有机阴离子转运体介导的青霉素肾小管主动分泌

c.膜动转运

胞纳

细胞外大分子物质或某些物质团块进入细胞的过程

如进入细胞的物质为液体称为胞饮，固体称为吞噬作用

胞吐

物质由细胞排出的过程

如神经末梢释放神经递质

药物的体内过程

吸收

定义

药物由给药部位进入全身血液循环的过程

不同给药途径吸收快慢

吸入给药＞舌下给药＞直肠给药＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤给药

分类

a.口服给药

吸收部位

主要在小肠，胃粘膜也吸收

优缺点

优点

a.停留时间长，经绒毛吸收面积大

胃肠道各部位吸收面积（㎡）口腔 0.5-1.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07

b.毛细血管壁孔道大，血流丰富

c.pH5-8，对药物解离影响小

缺点

a.吸收慢且不完全

b.不适用于在胃肠被破坏的或对胃刺激大的药物

c.有首过消除

胃肠道给药时，药物会被肠道或肝脏的酶代谢失活，使进入体循环的药量减少

首关消除明显的药物，不宜口服给药（如硝酸甘油首过灭活约95%）

影响因素

消化系统因素

胃肠道的Ph、胃空速率、肠道运动、食物、胃肠道代谢

循环系统因素

内容物越少，吸收越快

疾病因素

药物因素

解离度、脂溶性、分子量、溶出速率

剂型与制剂因素

剂型、辅料、工艺

如何增加药物的吸收？

BCS与制剂设计

分类依据：D/S、渗透性

吸收特征的参数：An、Do、Dn

BCS与制剂设计：

如何根据BCS，进行制剂设计

b.皮肤给药

特点：脂溶性药物可通过皮肤进入血液

如硝苯地平贴皮剂和硝酸甘油

影响因素

c.注射给药

分类

肌内注射

皮下注射

影响因素

药物的理化性质：分子量、溶出速率等

油剂、混悬剂或胶体制剂比水溶液吸收慢

注射部位的血流量

外周循环衰竭时，皮下注射吸收速度极其缓慢

d.口腔粘膜给药

分类

舌下粘膜、颊粘膜、硬腭黏膜

特点

舌下静脉血流丰富，吸收较快而全

吸收速率较快

可避免首过消除，因此破坏较少，药理作用较快

如硝酸甘油，异丙肾上腺素等采用舌下给药

影响因素

生理因素：唾液的冲洗；给药部位等

药物因素：分子量，脂溶性，解离度等；

剂型因素

e.肺部给药

特点

肺部给药速效原因

血流量大（肺毛细血管面积80㎡）

肺泡面积大（100-200㎡）

极短的转运距离

沉积机制及影响因素

机制：惯性碰撞、重力沉降、布朗运动扩散

影响因素

影响吸收的因素

生理因素

药物因素

制剂因素

f.直肠给药

优点

防止药物对上消化道的刺激性

部分药物可避开肝脏的首过消除，提高生物利用度

缺点

直肠吸收表面积小，肠腔液体量少，pH为8.0左右

对许多药物溶解不力，吸收不如口服给药迅速和规则

g.鼻腔给药

特点：许多大而多孔空的毛细血管和丰富的淋巴网，渗透性能高，吸收迅速

纤毛运动

粘液的分泌

影响吸收的因素

分布

定义

药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程

表观分布容积（V）

D/S；

意义

影响分布因素

药物分子量与脂溶性

与血浆蛋白结合率

定义

药物吸收入血后都可不同程度的与血浆蛋白结合

D+P⇔DP（结合型）

特点

可逆性

a.结合型药物暂时失活，相当于暂时储存

b.结合率高的药物作用持续时间长

c.有饱和现象

d.有竞争性（竞争置换现象)，如双香豆素和磺胺类药物

双香豆素本身有99%的结合率

1%的游离型

有效:抗凝

双香豆素99%结合率+磺胺94%结合率

2%的游离型

游离型浓度翻倍

过量:出血

药物与组织的亲和力

定义

某些药物对一些组织器官有较高的亲和力，会影响药物的分布

特点

药物在亲和力高的组织中分布较多

如:碘在甲状腺中分布较多；钙在骨骼中分布较多；汞、砷在肝肾中分布较多

局部器官的血流量

定义

在血流量高的器官中药物分布快且浓度较高

如肝、肾、脑、肺

在血流量低的器官中，药物分布慢且浓度较低

如皮肤、肌肉

再分布

药物可迅速分布到血流量大的组织，在向血流量小的组织转移

体液的pH

Henderson-Hssselbalch方程

药物转运体

细胞膜上的药物转运体影响药物的分布

药物相互作用

低分布容积，高结合率药物影响较大

药物在体内的特殊分布

体内屏障

血脑屏障

定义

是位于血-脑组织、血-脑脊液，脑脊液-脑组织三者之间的屏障

产生原因

无膜孔的毛细血管壁；厚厚的星形胶质细胞；外排转运体

影响因素

机体

生理

婴幼儿的血脑屏障透过性强

病理

急性高血压或炎症可改变血脑屏障的通透性

药物

分子量小，脂溶性高

提高脑内分布的方法与制剂设计

药物直接给药

对药物结构进行改造

暂时破坏血脑屏障

利用血脑屏障跨细胞途径

通过鼻腔给药途径

胎盘屏障

定义

指胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障

作用

将母体与胎儿的血液分开

特点

a.该屏障的通透性与普通的生物膜几乎没有差别

b.多数药物均可进入

c.脂溶性高的物质易通过，脂溶性低的物质不易通过

d.有毒性的药物可通过胎盘，损伤胎儿，孕妇应避免使用

淋巴系统转运

脂肪组织的转运

代谢

定义

又称生物转化

代谢对药物活性的影响：灭活、活性降低、活性增强、激活药理活性、产生毒性代谢物

主要部位

肝脏

主要酶系

Ⅰ相代谢酶系统

氧化酶、还原酶、水解酶

细胞色素P450酶为肝脏混合功能氧化酶系中最主要的酶

Ⅱ相代谢酶系统

葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽转移酶等

过程

步骤

两相

Ⅰ相反应

种类

氧化、还原、水解

定义

药物通过酶促反应引入或脱去功能基团，生成极性增高的代谢物，多数已经灭活，少数活性增高或毒性增加

Ⅱ相反应

种类

结合葡糖醛酸结合反应、硫酸结合反应、谷胱甘肽结合反应、乙酰化结合反应、甲基化结合反应、甘氨酸结合反应

定义

第Ⅰ相产物多数必须与体内的内源性物质结合，生成极性更高的产物后由肾排出

结果

活性

有活性

无活性

有活性

脂溶性

亲脂

亲水

目的

利于排泄

影响因素

生理因素

年龄

胎儿和新生儿的肝药酶活性很低，常规剂量就可能出现很强毒性

老年人的药物代谢功能也会降低

遗传差异

不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异

病理状态

肝炎

性别

药物因素

原因

CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象

分类

药酶诱导作用

定义

凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）

特点

合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量

药酶抑制作用

定义

还能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）

特点

合用时，使其他药效力增强并可产生中毒，应减少其他药的剂量

肝提取率与肝清除率

代谢与药物制剂设计：前体药物、左旋多巴（恩他卡朋双多巴片）

排泄

定义

药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程

分类

肾排泄

包括肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管重吸收

影响因素

生理因素：血流量、尿量、尿液Ph、药物转运体

临床针对酸或碱中毒，常采用碱化或酸化尿液的方式，原因是什么？

药物及制剂因素分子量、脂溶性、解离度

疾病因素

肾清除率

胆汁排泄

某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物后，可随胆汁经胆管进入肠腔的过程

肝肠循环

其他排泄方式

肺排泄、乳汁排泄、唾液排泄、皮肤排泄

影响因素

a.肾病理

b.尿液pH影响、药物脂溶性、被动重吸收

c.肾小管竞争主动分泌机制

少数药物是经肾小管主动分泌排泄

如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌

d.肝肠循环

某些药物经胆汁排泄进入肠腔后，被肠道再次吸收的过程

如洋地黄毒苷、地高辛等有明显的肝肠循环，使半衰期延长。

定义

药物动力学

定义

单室模型

定义

静脉注射给药

血药浓度法

模型的建立

公式：lgC=-kt/2.303+lgCo

基本参数

生物半衰期：t1/2=0.693/k

衡量药物从体内消除的快慢

意义与特点

表观分布容积：V=X/C

体内药物与浓度的比例常数

极性大的药物C大，极性小的药物C小

清除率：Cl=kV

总清除率是制定或调整肝肾功能不全患者给药方案主要依据

单位：体积/时间具有加和性

药时曲线下面积：AUC=Co/k

一段时间内药物在血浆中相对累计量

评价生物利用度和生物等效性重要参数

尿药浓度法

适用情况与具备条件

参数求解

速率法

公式：lg(△Xu/△t)=-ktc/2.303+lg(keXo)

优缺点

亏量法

公式：lg(Xu∞-Xu)=-kt/2.303+lg(keXo/k)

优缺点

静脉滴注给药

血药浓度的经时变化

模型的建立

血药浓度时间函数关系式确定

X=ko(1-e^-kt)/kC=ko(1-e^-kt)/kV

稳态血药浓度达稳态所需时间

Css

Css=ko/kV

fss

fss=1-e^-kt(达稳态需7个半衰期)

药物动力学参数计算

稳态前停滴：lgC=-kt`/2.303+lgko(1-e^-kT)/kV

稳态后停滴：lgC=-kt`/2.303+lgko/kV

负荷剂量（首剂量加倍）

公式：Xo*=CssV X=Xo*e^-kt+ko(1-e^-kt)/k

公式： C=Co*e^-kt+ko(1-e^-kt)/kv

血管外给药

血药法

模型的建立

血药浓度与时间关系：C=A(e^-kt-e^-kat)

药物动力学参数计算

tmax=(2.303/ka-k)lgka/k

Cmax=(FXo/V)e^-ktmax

AUC

积分法

梯形法

ka的求算

残数法

WN法

滞后时间

尿药法

速率法：lg(dXu/dt)=-kt/2.303+lg(kekaFXo/ka-k)

亏量法：lg(Xu*-Xu)=-kt/2.303+lg(Xu*ka/ka-k)

WN法

血药浓度与尿药浓度的关系

k的求算

血药浓度法

尿药排泄速率法

尿药亏量法

肾清除率的求算

根据尿药排泄速率

根据尿药排泄量