免疫缺陷

此篇导图是一个关于免疫学方面的思维导图，其以免疫缺陷为例，首先介绍了免疫缺陷的概念，其次举出因免疫缺陷而引发的疾病，例如原发性免疫疾病（PIDD），获得性免疫缺陷病（AIDD），同时提供了实验室诊断以及治疗原则

免疫缺陷

• 概念
  • 免疫缺陷病（IDD）
    • 由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合疾病
• 原发性免疫疾病(PIDD)
  • 又称先天性免疫缺陷症(CIDD)，多于幼年起病
  • T、B细胞联合免疫缺陷病
    • T缺陷，B正常的重症联合免疫缺陷病 (T-B+SCID)：
      • T细胞显著减少，NK细胞正常或减少，B细胞数量正常或升高但血清中Ig含量低
      • X性联重症联合免疫缺陷病
        • 是细胞因子受体亚单位γc链缺陷所致
        • 占40%
        • X连锁遗传
        • 临床表现为出生后不久即发生严重呼吸道感染、慢性腹泻和夭折
        • γc链是IL-2、IL-4、IL-7等细胞因子受体共有亚单位，介导多种细胞因子的信号转导从而调控T、NK细胞分化和成熟，其基因突变使T细胞和NK细胞发育停滞。因此尽管B细胞数量正常，但由于缺乏T细胞的辅助，体液免疫功能仍然缺陷。
    • T、B细胞均缺如的重症联合免疫缺陷病 (T-B-SCID)
      • 常染色体隐性遗传
      • 循环的淋巴细胞极度减少，各种Ig缺乏
      • 腺苷脱氨酶(ADA)缺陷
        • 占10 ～ 15%
        • ADA缺陷使细胞内dATP或dGTP聚集，抑制DNA合成所必需的核糖核苷还原酶，影响淋巴细胞生长和发育
        • 临床表现
          • 免疫系统缺陷病的典型特征
          • 耳聋、行为障碍、肋软骨异常和肝毒性等症状
  • 以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病
    • X连锁无丙种球蛋白血症(XLA) 又称Bruton 病
      • 临床表现
        • 外周成熟B细胞、浆细胞及各类Ig显著降低或缺失，但原始B细胞和T细胞数量及功能正常
      • 多见于出生6 〜9 个月男性婴儿，出现反复化脓性细菌感染
      • 机制
        • B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷
        • Btk基因突变或缺失致酪氨酸激酶合成障碍，B细胞发育停滞于前B细胞状态，导致成熟B细胞数目减少甚至缺失。
    • 普通变异型免疫缺陷病(CVID)
      • 常见的低丙种球蛋白血症
      • 又称成人型或迟发性低丙种球蛋白血症
      • 主要影响抗体合成的PIDD
      • 大多数CVID是由于T细胞功能异常不能提供有效辅助，导致B细胞不能合成抗体和发生类别转换。患者体内IgG和IgA水平明显降低，IgM可能正常或下降，伴B细胞数量正常或降低，但较XLA为轻
  • 吞噬细胞数量和（或）功能先天性免疫缺陷病
    • X连锁慢性肉芽肿(CGD)
      • 常见的吞噬细胞功能缺陷性疾病，呼吸爆发缺陷所致，多为男性，少数常染遗传
      • 表现
        • 反复、严重的化脓性感染，在淋巴结、肺等多器官形成化脓性肉芽肿，并伴有反应性高丙种球蛋白血症
      • 病因
        • 细胞色素b-β亚单位基因突变，使中心粒细胞和单核巨噬细胞缺乏NADPH氧化酶，杀菌过程受阻
      • IFN-γ被用于CGD的临床治疗
    • 孟德尔式易感分枝杆菌病 MSMD
      • 罕见常染色体隐性遗传性综合征
      • 患者易受弱毒力分枝杆菌属如卡介苗、非结核分枝杆菌、环境分枝杆菌等感染，对结核分枝杆菌更易感
  • 补体缺陷病
    • 多为常染色体隐性遗传
    • 患者表现
      • SLE样综合征、抗感染能力低下、易发生化脓性细菌（如奈瑟菌）感染
    • 遗传性血管神经性水肿
      • 病因
        • 由于C1INH 基因缺陷所致
      • 机制
        • 补体调节蛋白缺乏引起C2裂解失控，C2a产生过多，血管通透性增高
      • 表现
        • 反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡
    • 阵发性夜间血红蛋白尿
      • 糖基磷脂酰基醇(GPI)的pig-α 基因翻译后修饰缺陷
      • 补体的衰变加速因子（DAF）和膜反应性溶破抑制物（MIRL）通过GPI锚定在细胞膜上，患者无法锚定DAF和MIRL而发生补体介导的溶血
      • 表现
        • 慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿出现血红蛋白
  • 已经定义明确的免疫缺陷病
    • WAS综合征
      • 伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病
      • X连锁遗传
      • 机制
        • X染色体编码的WAS蛋白（WASP)基因缺陷
        • WASP表达于造血细胞，能调节细胞骨架的重排，使T细胞和APC间形成免疫突触以活化T细胞
        • WASP基因缺陷使细胞骨架不能移动则免疫细胞间相互作用受阻，导致T细胞活化及功能障碍
  • 免疫失调性免疫缺陷病
    • 免疫缺陷伴色素减退
    • 家族性嗜血淋巴组织细胞增多（FHL）综合征
    • X连锁淋巴组织增生综合征（XLP)
    • 自身免疫综合征
  • 固有免疫缺陷病
    • 无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷EDA-ID
    • IL-1受体相关激酶4 (IRAK4）缺陷
  • 自身炎性反应性疾病引起的免疫缺陷病
    • 涉及炎症小体
    • 未涉及炎症小体
• 获得性免疫缺陷病(AIDD)
  • 诱发因素
    • 感染
      • 人类免疫缺陷病毒（危害最大）
      • 麻疹病毒
      • 风疹病毒
      • 巨细胞病毒
      • EB病毒
    • 非感染因素
      • 营养不良（最常见的因素）
      • 恶性肿瘤
        • 霍奇金淋巴瘤、淋巴肉瘤、各类急慢性白血病以及骨髓瘤等
        • 在发生淋巴细胞增殖紊乱同时伴随着低丙种球蛋白血症和抗体反应低下，导致易发生化脓性细菌感染，伴有细胞免疫缺陷，使患者对结核分枝杆菌、隐球菌和带状疱疹病毒易感
      • 医源性免疫缺陷
        • 射线、细胞毒性药物和免疫抑制剂等
        • 皮质类固醇是常见的免疫抑制剂，可抑制多种免疫细胞的功能，引起暂时性外周淋巴细胞（T细胞)显著减少，但停药24小时内免疫功能可恢复至正常。
        • 环磷酰胺、硫唑嘌呤和氨甲蝶呤是常用的细胞毒药物，前者对B细胞有较强的抑制作用，后两者对粒细胞抑制作用较强，也抑制T 、B细胞功能。
        • 环孢素是导致免疫缺陷的常见免疫抑制剂，能阻断IL-2依赖性T细胞的增殖和分化。
        • 抗生素类药物也能抑制免疫功能:氯霉素类药物能抑制抗体生成，体外能抑制T细胞增殖反应
        • 四环素类药物能抑制抗体生成和白细胞趋化功能;氨基糖苷类抗生素如链霉素、卡那霉素等对T 、B细胞也有抑制作用
      • 营养不良
        • 维生素A 、B6、B12及叶酸缺乏显著抑制T 、B 细胞功能
        • 维生素B1、B2、H、P缺乏影响B细胞功能
        • 锌、铁及硒缺乏影响T细胞功能
        • 维生素B12、B6、铁、铜缺乏则抑制中性粒细胞和巨噬细胞功能
      • 其他
        • 获得性免疫缺陷病还可继发于肝肾功能不全性疾病、糖尿病、库欣综合征、大面积烧伤等
  • 获得性免疫缺陷综合征（AIDS ）
    • 是因人类免疫缺陷病毒(HIV)感染并破坏机体CD4+T细胞和单核巨唾细胞，引起细胞免疫严重缺陷，导致的以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征
    • 传播途径
      • 性传播
      • 母婴传播
      • 血液传播
    • HIV生物学特征
      • 逆转录病毒主要由HIV-1型引起
      • HIV-2致病能力较弱，分布于非洲西部
      • 基因组
        • 两条相同的单正链RNA，以二聚体的形式存在
        • Pol基因：编码合成蛋白酶，逆转录酶 RNA酶H和整合酶
        • gag基因：核衣壳蛋白，衣壳蛋白，内膜蛋白
        • env 基因编码包膜蛋白前体gp160 裂解为gp120和gp41 两种糖蛋白
        • Tat蛋白是反式激活转录因子,可激活HIV基因的转录； Rev蛋白可调节并启动病毒mRNA进入细胞质 Nef 蛋白通过多种机制促进HIV感染,增强病毒的复制和感染性 抑制感染细胞凋亡；下调细胞表面MHC I类分子的表达,使感染细胞逃逸CTL杀伤。
        • 两端是长末端重复(LTR),包含启动子、增强子以及其他与转录调控因子结合的序列
    • 机制
      • 入侵
        • 主要侵犯CD4+细胞
          • T细胞、单核/巨噬细胞、DC和神经胶质细胞等
        • 通过外膜的糖蛋白gp120与靶细胞的CD4结合
        • gp120-CD4与靶细胞表面的趋化因子受体CXCR4(T细胞)或CCR5(巨噬细胞或CD)形成三分子复合物，导致gp120构想改变，暴露出被其掩盖的gp41，拉近病毒包膜和细胞膜，利用膜自身的疏水作用介导病毒包膜融合
      • 损伤
        • CD4+T细胞
          • IL-2分泌能力下降，IL-2受体表达下降，对各种抗原刺激的应答能力减弱
          • 直接杀伤
            • 病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤
            • 抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能
            • HIV感染导致CD4+T细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡
            • 病毒增殖产生未整合的病毒DNA及核心蛋白在胞质大量积聚，干扰细胞正常代谢
            • HIV感染骨髓CD34+前体细胞，损伤细胞削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力，还损伤骨髓基质细胞，导致造血细胞生成障碍
          • 间接杀伤
            • HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长因子
            • HIV诱生特异性CTL或抗体，通过细胞毒作用或ADCC效应杀伤感染的CD4+T细胞
            • HIV编码超抗原样产物，引起表达TCRVβ链的CD4+T细胞死亡
          • 直接诱导细胞凋亡
            • HIV感染DC表面的gp120可与T细胞表面CD4分子交联，导致胞内Ca2+升高，导致细胞凋亡
            • gp120与CD4 分子交联，促使靶细胞表达Fas,通过 Fas/FasL途径诱导凋亡
            • HIV编码的tat蛋白可增强CD4+T细胞对Fas/FasL效应的敏感性
        • B细胞
          • gp41的羧基末端肽能诱导多克隆B细胞激活，导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体。由于B细胞功能紊乱和Th功能缺陷，患者抗体应答能力下降
        • 巨噬细胞
          • HIV感染单核/巨噬细胞，可损伤其黏附和杀菌功能，同时减少细胞表面MHCⅡ类分子表达，使其抗原提呈能力下降。
          • mø能被HIV感染但不易死亡，成为HIV的庇护所。HIV可随mø游走至全身广泛播散。
        • 树突状细胞
          • HIV感染使组织和外周血DC数目大幅减少。
          • DC通过Fc受体结合病毒-抗体复合物，其表面成为HIV的贮存库，不断感染淋巴结和脾脏内mø和CD4+T细胞，致使外周免疫细胞受损。
        • NK细胞
          • 数量并不减少
          • 但分泌IL-2和IL-12等细胞因子能力下降，细胞毒性下降
          • HIV患者体内CD16弱阳性CD56-NK细胞数目增多，其ADCC活性及IFN-γ、TNF-α 分泌能力下降
      • 逃逸免疫攻击的机制
        • 表位序列变异与免疫逃逸
          • HIV抗原表位可频繁发生变异，从而影响CTL识别，产生免疫逃逸的病毒株
          • HIV抗原表位氨基酸的改变使其逃避中和抗体的作用
        • 树突状细胞与免疫逃逸
          • 表面的DC-SIGN高亲和结合gp120，使DC细胞完整的包裹病毒颗粒
        • 潜伏感染与免疫逃逸
          • 潜伏的病毒，可以复制但宿主细胞不表达HIV蛋白
    • 机体免疫应答
      • 体液免疫
        • 中和抗体
          • HIV的中和抗体一般靶向病毒包膜蛋白，可阻断病毒向淋巴器官播散
          • 一旦发生表位变异就丧失中和能力
        • 抗p24壳蛋白抗体
          • CD4+T细胞下降及出现艾滋病症状常伴随抗P24抗体
        • 抗gp120和抗gp41抗体
          • 主要为IgG，通过ADCC而损伤感染细胞
      • 细胞免疫
        • CD8+T细胞
          • 急性期，机体不断产生特异性抗体和CTL ,抑制HIV复制
          • 在疾病晚期，CD4+T细胞数目不断下降，HIV特异性CTL也下降，病毒数目大幅增加
        • CD4+T细胞
          • Th1为主的细胞免疫对宿主具有保护作用
          • 无症状期
            • 分泌IL-2和IFN-γ为主
          • 有临床症状
            • 分泌IL-4和IL-10为主
    • 临床分期
      • HIV感染急性期
        • 感染HIV后约3～6周
        • 多数流感样或无明显症状，但已在体内大量复制并释放至体液中，有感染性
        • 血浆中可以检测出gp41 、gp120 和核心蛋白p24的抗体并可检测出p24特异CTL细胞
      • 潜伏期
        • 即急性期恢复后无任何临床表现的阶段，一般持续6个月至几年
        • 无症状，免疫系统逐渐衰退
        • 表现
          • ①CD4+T细胞稳定下降，而CD8+T细胞数目相对不变，CD4/CD8比值降低甚至倒置（<1)
          • ②外周淋巴组织含大量CD4+T细胞、mø和FDC，成为HIV持续复制的场所，并促进AIDS病情进展，淋巴组织中CD4+T细胞遭破坏，不能有效补充外周血CD4+T细胞
          • ③CD4+T细胞数目不断减少，淋巴组织逐渐破坏
      • 症状期
        • 出现AIDS相关症候群(ARC) ，表现为发热、盗汗、消瘦、腹泻和全身淋巴结肿大等
        • CD4+T细胞持续下降，免疫功能极度衰退
      • 典型AIDS发病期
        • CD4+T细胞、巨噬细胞和DC消耗殆尽，发生严重的免疫缺陷，血浆病毒浓度升高至急性期水平
        • 机会性感染
          • 是AIDS患者死亡的主要原因
        • 恶性肿瘤
        • 恶液质、肾衰竭及中枢神经系统变性等并发症
        • 神经系统异常：中枢神经系统疾病(AIDS痴呆症)
    • 免疫学诊断
      • HIV抗原检测
        • HIV核心抗原p24出现于急性感染期(早期)和AIDS晚期，晚期核心抗原p24消失
      • 抗HIV抗体检测
      • CD4+T细胞和CD8+T细胞计数
        • 当CD4+T淋巴细胞<200个/mm3时, 应给予抗肺孢子菌肺炎的预防性治疗
      • HIV核酸检测
    • 预防和治疗
      • 预防
        • 宣传教育
        • 控制并切断传播途径
          • 禁毒
          • 控制性行为传播
          • 对血液及血制品进行严格检验和管理
          • 防止医院交叉感染
      • 治疗
        • 高效抗逆转录病毒疗法(HAART) ，俗称“鸡尾酒疗法”
        • 采用2种或3种逆转录酶抑制剂及至少1种蛋白酶抑制剂进行联合治疗，这是目前临床上最行之有效的感染早期抗HIV/AIDS治疗方案，可使血浆病毒量减少至极低水平
• 实验室诊断
  • ①外周血淋巴细胞计数
  • ②淋巴结、直肠黏膜活检
  • ③骨髓检查各时期细胞（淋巴细胞、浆细胞）的发育和增生状况
  • ④免疫学检测:为主要的检测诊断方法，如免疫球蛋白浓度测定、抗体功能测定、T/B细胞缺陷试验、吞噬细胞缺陷试验、补体缺陷试验等
  • ⑤分子生物学方法:通过染色体DNA测序，发现基因突变或缺失片段，为PIDD的诊断提供准确的遗传学依据
• 治疗原则
  • 抗感染
    • 是引起IDD患者死亡的主要原因
    • 用抗生素、抗真菌、抗原虫、抗支原体和抗病毒药物控制和长期预防感染是治疗免疫缺陷患者的重要手段之一
  • 免疫制剂及酶替代疗法
    • 抗体缺陷是最常见的PIDD症状
    • 患者通过长期输注IgG进行替代治疗可预防细菌感染
    • 酶替代疗法治疗ADA,即每周肌注聚乙二醇偶联的牛ADA,其中乙二醇可延长牛ADA在血清中的半衰期
  • 免疫重建
    • 根据PIDD的不同类型和致病机制，进行胸腺、骨髓或干细胞移植以实现免疫重建，对某些PIDD可达到长期甚至永久性治疗效果
  • 基因疗法
    • 理论上，基因疗法是治疗由淋巴细胞前体细胞基因缺陷所致的PIDD的理想方法。
    • 1990年，利用逆转录病毒将ADA基因导入患者自身T细胞后，回输治疗了首例ADA-SCID患者，尽管治疗效果不佳且短暂，但随后基因治疗被成功应用于SCID-X1，ADA-SCID、CGD和WAS等疾病的治疗。