【药理学】28章---抗心绞痛药

【药理学】28章---抗心绞痛药的思维导图，介绍了心绞痛发生的病理生理机制、硝酸酯类--硝酸甘油（代表药）、β-肾上腺素受体阻断药--普萘洛尔（代表药）、钙通道阻滞药、抗心绞痛药物联合应用的知识。

28.抗心绞痛药

• 心绞痛发生的病理生理机制
• 硝酸酯类----硝酸甘油（代表药）
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  • 特点
    • 起效较快、疗效确实，经济实惠、使用方便
    • 是心绞痛防治最常用的药物
  • 硝酸甘油的基本作用
    • 松弛平滑肌，对血管平滑肌最敏感
  • 体内过程
    • 口服：首过效应明显
    • 舌下含服：避免“首关效应”，生物利用度80%
    • 肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出
  • 药理作用
    • 松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，扩张冠状血管和体循环血管
      • 防治心绞痛的药理基础。
  • 作用机制
    • 硝酸甘油扩血管机制
      • 硝酸甘油能够减少细胞内Ca2+的释放，和外Ca+内流，使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌
        • • 1.硝酸甘油为NO供体，------平滑肌细胞在谷胱甘肽转移酶的作用下释放NO 2.NO与鸟苷酸活化酶中的Fe2+结合，生成cGMP↑（第二信使）含量 3.cGMP↑----激活cGMP依赖性蛋白激酶-----细胞内钙释放↓、外钙内流↓→[Ca2+]i↓ 4.[Ca2+]i↓----肌球蛋白轻链去磷酸化-----平滑肌舒张 硝酸甘油也能够通过产生NO抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛（冠心病）治疗
    • 抗心绞痛机制
      • 降低心肌耗氧量
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        • 治疗量可治疗量可扩张容量血管（大静脉），回心血量↓，心脏前负荷↓，心室舒张末压力↓，室壁张力↓ ，耗氧↓
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        • 较大剂量舒张阻力血管（动脉），心脏后负荷↓。
          • 缺点：大剂量时，血管舒张，动脉血压下降反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力↑，心率↑，心肌耗氧量↑
            • 反射性心率加快
      • 扩张冠状动脉，增加缺血区的血流灌注
        • 扩张心外膜血管
        • 开放侧支循环
      • 降低心室充盈压，改善心肌顺应性，增加心内膜下区血液供应
        • 舒张V→ 回心血量↓ →心室内压↓
        • 舒张A→↓心室壁张力 →↑ 心外膜向心内膜的有效灌注压↑----有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区
      • 保护缺血的心肌细胞，减轻缺血性损伤
  • 临床应用
    • 舌下含服治疗心绞痛：预防和缓解各类心绞痛
      • 特点
        • 速效、高效、方便、经济、迅速控制发作
      • 缓解急性发作：硝酸甘油舌下含服，对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为含服；
    • 治疗急性心肌梗塞
      • 降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，抑制血小板聚集和粘附，缩小梗塞范围。血压过低者慎用
    • 治疗心衰：降低前后负荷（见抗心衰药物）
    • 控制降压: 常与硝普钠合用于外科手术过程中的血压控制，减少术中出血
  • 不良反应及耐受性
    • 血管扩张反应
      • 最常见：面红（皮肤血管扩张）、反射性心率加快（合用β阻断剂）、搏动性头痛（脑膜血管舒张）等。颅脑外伤，颅内出血者禁用
    • 高铁血红蛋白血症
      • 超剂量硝酸盐→亚硝酸盐（强氧化性），Fe2+→Fe3+ （用美蓝对抗）
        • 表现为呕吐，发绀
    • 耐受性
      • 连续服用2～3周可出现耐受性
      • 停药1-2周可消失
• β-肾上腺素受体阻断药----普萘洛尔（代表药）
  • 抗心绞痛作用机制
    • 减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制）
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      • β受体阻断药拮抗β受体，使得心肌收缩力↓，心率减慢，血管舒张，血压下降，明显减少心肌耗氧量
        • 心绞痛时能够激活交感兴奋，β肾上腺素受体激动，使得心肌收缩力↑，心率加快，血管收缩，左心室后负荷↑，使得心肌耗氧量↑
        • 缺点：由于抑制心肌收缩力，可使心室舒张期延长，心室容积增加，室壁张力增加，加之心室射血时间延长，增加心肌耗氧。
          • 心室容积增大
      • 最终效应依然是减少心肌耗氧量而缓解心绞痛
    • 改善缺血区血液供应
  • 临床应用
    • 稳定型心绞痛：主要用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛
    • 急性心肌梗死
  • 不良反应
    • 一般反应: 恶心、呕吐、头痛、失眠及抑郁等，偶见过敏反应
    • 外周血管痉挛
      • 诱发或加重哮喘
  • 常用药物
    • 普萘洛尔(心得安)：
    • 阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(倍他洛克)： 选择性β1-受体阻滞剂。
  • 注意事项
    • 心绞痛伴有重度心力衰竭、休克、窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞者，禁用β-受体阻滞剂
    • 对冠状动脉痉挛诱发的变异性心绞痛不适用
    • 支气管哮喘及严重阻塞性肺气肿者，慎或禁用
• 钙通道阻滞药
  • 抗心绞痛作用机制
    • 降低心肌耗氧量:阻断L-型电压依赖性Ca2+通道
      • 血管：松弛血管平滑肌，扩张血管，减轻前后负荷
      • 心肌：心肌收缩力减弱，心率减慢，使心肌耗氧量降低
      • 抑制肾上腺素能神经末梢递质的释放，拮抗交感神经活性增高所致心肌耗氧量增加
    • 舒张冠状动脉，增加缺血区血液供应
      • 舒张冠脉血管，对动脉>静脉，尤其是痉挛状态的血管，增加冠脉流量
      • 促进侧支循环
      • 室壁肌张力下降，血液易于流向心内膜下区，增加缺血区血液灌注
    • 保护缺血心肌细胞
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      • 抑制外Ca+内流，减轻心肌细胞Ca+超载而保护心肌细胞
    • 抑制血小板聚集
  • 临床应用
    • 对变异型心绞痛最有效，有强大的扩展冠脉的作用，也可用于稳定型
    • 心肌缺血伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者禁止用β受体阻断药，钙通道阻滞药最合适
    • 心律失常、高血压、肺动脉高压症等疾病的治疗
  • 与β受体阻断药比较钙通道阻滞药的优点
  • 常用的钙拮抗药
    • 硝苯地平(心痛定)
      • 硝苯地平：对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛，与β -受体阻断药合用有协同作用
    • 维拉帕米
      • 维拉帕米：对变异型和稳定型心绞痛都有较好疗效，可解除冠脉痉挛，但与β -受体阻断药合用应非常慎重（抑制心脏作用强，引起心衰）
    • 地尔硫卓
      • 地尔硫卓：变异型心绞痛，不稳定型和稳定型心绞痛都可应用，可减慢心率
• 抗心绞痛药物联合应用
  • β受体阻断药与硝酸酯类合用
    • 通常为普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用
    • 协同
      • 减少心肌耗氧量，改善缺血区血流供应
    • 互补
      • β受体阻断药（普萘洛尔） 能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力加强
      • 硝酸酯类可缩小β受体阻断药（普萘洛尔）所致的心室容积增大和心室射血时间延长
      • 互相取长补短；减少各自用量和副作用
    • 但应注意，此两类药都可降压，如血压下降过多，冠脉流量减少，对心绞痛不利
  • β受体阻断药与钙通道阻滞剂合用
    • βRBs可消除硝苯地平引起的反射性心动过速
    • 硝苯地平可以抵消βRBs的血管收缩作用
    • 二者联合应用可增加疗效，降低心肌耗氧量。
  • 硝酸酯类与钙通道阻滞剂合用
    • 硝酸酯类主要作用于静脉， CCBs主要扩张小动脉并有较强的扩张冠脉作用，二者联合应用合理有效。
    • 如用硝苯地平则因其可导致反射性心动过速，头痛等应慎重