人类染色体与染色体病

《医学遗传学》中人类染色体与染色体病相关知识总结，适用于临床医学专业考试复习，本书为北京大学医学出版社的第4版教材。

4、人类染色体与染色体病

• 人类正常染色体
  • 中期染色体的形态结构
    • 姐妹染色单体：每一个中期染色体均由两条染色单体
    • 两条染色单体通过一个着丝粒彼此相连，染色体不能和纺锤丝相连，此处相对解旋、浅染并内缢，称主缢痕
    • 着丝粒将染色体划分为短臂（p）和长臂（q），两臂末端各有一个由高度重复的DNA序列组成的特化结构，称端粒
    • 在某些染色体长、短臂上还可见到浅染内缢的区段，称副缢痕
    • 随体：人类近端着丝粒染色体短臂的远侧有一以细丝样结构相连的染色体区段
    • 随体柄：随体与短臂间的细丝样结构
  • 非显带染色体核型及识别
    • 根据Denver体制，人类体细胞中的46条染色体分为23对，其中22对男女所共有，称常染色体；另一对与性别有关，称性染色体
    • 46条染色体分为7个组，A~G
      • 常染色体依照长度递减的顺序用数字1~22编号（唯一的例外是21号染色体比22号短）
      • 性染色体用X和Y表示
    • 核型：一个体细胞的全部染色体所构成的图像
    • 核型分析：待测细胞的全部染色体按照Denver体制经配对、排列，进行识别和判定的分析过程
    • 核型描述
      • 正常男性核型：46，XY
      • 正常女性核型：46，XX
  • 显带染色体
    • 染色体显带技术
      • Q带
        • 用荧光染料芥子喹吖因处理染色体标本后，在荧光显微镜下发现每条染色体沿其长轴都显示出宽窄和明暗不同的横纹——带
        • 每条染色体都可被准确识别和鉴定，甚至微小的染色体结构异常也可被检出
      • G带
        • 将染色体标本经胰蛋白酶、NaOH、柠檬酸盐或尿素等试剂处理，再用Giemsa染料染色所显示出的深、浅交替的带
        • G带中的深带相当于Q带的亮带，浅带侧相当于Q带的暗带
        • 使用最广泛
      • R带
        • 染色体标本经热磷酸缓冲液处理，再用Giemsa染色后所显示的深、浅交替的带，因其带型恰好与G带（或Q带）相反，故称反带
        • 用于染色体末端缺失和结构重排的研究
      • 特异性显带
        • C带：可显示染色体的结构性异染色质部分
        • N带：近端着丝粒染色体有转录活性的NOR出现深染，可用于研究rRNA活性及其动态变化
        • T带：使一些染色体末端区段特异性深染，可专一显示染色体端粒，应用于识别染色体末端微小畸变
    • 染色体显带核型的命名
      • 显带染色体界标、区和带的定义
        • 界标：染色体上稳定存在并具有显著形态学特征的结构区域
          • 包括：染色体两臂的末端、着丝粒和某些特殊的带
          • 识别显带染色体的重要指标
        • 区：指一条染色体相邻的两个界标间的区域
        • 带：完整的人类染色体都是由一系列连续的带组成，中间没有不显带的区域
      • 显带染色体区、带的命名
        • 离着丝粒最近的带为1带
        • 四项内容
          • 染色体号
          • 臂的符号
          • 区号
          • 该带在所属区的带号
  • 性染色质
    • 是性染色体（X和Y染色体）的异染色质在间期细胞核中显示出来的一种特殊结构，包括X染色质和Y染色质
    • X染色质
      • X染色质/X小体/Barr小体：显示性别差异的结构，雌有雄无
      • Lyon假说（X染色体失活的假说）
        • 雌性哺乳动物间期体细胞核内仅有一条X染色体有遗传活性，其他的X染色体高度螺旋化形成异固缩状态的X染色质，在遗传上失去活性
        • 失活发生在胚胎发育的早期（人胚第16天），在此之前体细胞中所有的X染色体都具有活性
        • X染色体的失活是随机的，也是恒定的
      • X染色体的剂量补偿：正常男女性体细胞中的1条X染色体发生异固缩而失去了转录活性，这样就保证了男、女性个体X染色体上的基因产物在数量上基本一致
    • Y染色质/Y小体：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内出现的直径约为0.3μm的强荧光小体
    • 间期
      • X染色质数=X染色体数-1
      • Y染色质数=Y染色体数
• 染色体畸变
  • 总论
    • 染色体畸变：染色体发生数目和结构上的异常改变
    • 可发生在身体内任何细胞、个体发育的任何阶段和细胞周期的任何时期
  • 染色体数目异常
    • 总论
      • 染色体组：人类正常生殖细胞精子或卵子各含有23条染色体
      • 单倍体：含有一个染色体组的精子或卵子
      • 二倍体：含有两套染色体组的体细胞
    • 描述方法
      • “+”或“-”号置于发生数目异常的染色体之前，用于表示某条特定染色体的增加或缺失
      • 嵌合体：一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系
        • 同源嵌合体：不同核型的细胞系都来自同一个合子
        • 异源嵌合体：不同核型的细胞系来自两个或两个以上的合子
    • 整倍体异常及产生机制
      • 整倍体：在二倍体的基础上，体细胞中染色体的数目以整个染色体组为单位增加或减少
      • 三倍体
        • 是指体细胞中有3个染色体组，即每号染色体组都有3条，染色体总数为69条（3n=69）
        • 双雄受精：指两个精子同时进入到一个卵子中，形成核型为69，XXX；69，XXY；69，XYY的三倍体受精卵
        • 双雌受精：指卵子发生的减数分裂II时次级卵母细胞由于某种原因未能形成极体，应分给极体的一个染色体组仍留在卵子内，形成了含有两个染色体组的二倍体卵子，这种类型的卵子与正常精子受精后便形成了核型为69，XXX和69，XXY的三倍体受精卵
    • 非整倍体异常及产生机制
      • 体细胞中的染色体不是整倍数，而是比二倍体少一条（2n-1）或多一条（2n+1）甚至几条
      • 临床上最常见的染色体数目异常
      • 改变的类型
        • 亚二倍体：人类体细胞中染色体的总数少于二倍体数，缺失一条染色体的那对染色体即构成单体
        • 超二倍体
          • 人类体细胞中染色体的总数多于二倍体数时，即某一对同源染色体不是两条，而是三条、四条、甚至是更多
          • 三体是临床上最常见的染色体数目异常
          • 多体：某对同源染色体增加了两条或两条以上，临床上只能看到性染色体
        • 复合非整倍体
          • 体细胞内如果有两对或两对以上的同源染色体发生异常
          • 假二倍体：体细胞中的染色体数目为二倍体，但存在两种或多种染色体数目增减或结构异常
      • 改变的机制
        • 染色体不分离
          • 总论
            • 减数分裂不分离：最终可导致单体或三体合子的产生
            • 卵裂早期的有丝分裂不分离：造成胚胎中嵌合体的出现
          • 减数分裂I不分离：指减数分裂后期I同源染色体之间发生不分离，此时同源染色体彼此没有分开，进入同一个子细胞，而减数分裂II正常进行
          • 减数分裂II不分离
            • 指减数分裂后期I同源染色体正常分离，而减数分裂II后期两姐妹染色单体间发生不分离
              • 形成的配子
                • 1/2为正常（n）
                • 1/4为24条（n+1）
                • 1/4为22条（n-1）
            • 初级不分离：减数分裂不分离一般发生在表型正常的二倍体父母的生殖细胞形成时
            • 次级不分离：三体亲代在减数分裂时所发生的不分离
          • 有丝分裂不分离：指受精卵、体细胞在有丝分裂过程中发生的染色体不分离
        • 染色体丢失
          • 染色体丢失：在细胞分裂的中期至后期阶段，某一条染色体的着丝粒未能与纺锤丝相连，因而在后期不能被拉向细胞的任何一极
          • 后期延迟：某条染色体在向一极移动时，由于某种原因导致移动迟缓
  • 染色体结构畸变
    • 描述方法
      • 简式
        • 染色体总数
        • 性染色体组成
        • 畸变类型的符号（一个字母或三联字母）
        • 在括号内写明受累的染色体序号
        • 在接着的另一括号内以符号注明受累的染色体断裂点
      • 详式：（1）（2）（3）（4）适用，还要描述衍生染色体带的组成
    • 常见及描述
      • 缺失【del】
        • 末端缺失
          • 染色体长臂或短臂发生断裂后，断裂点远端无着丝粒片段丢失
          • 简式：46，XX，del（1）（q21）
          • 详式：46，XX，del（1）（pter→q21：）
          • 1号染色体长臂2区1带（1q21）发生断裂，断裂点远侧片段q21→qter丢失
        • 中间缺失
          • 染色体长臂或短臂内发生两次断裂，两个断裂点之间的片段丢失，而近侧和远侧端重接
          • 简式：46，XX，del（1）（q21q31）
          • 详式：46，XX，del（pter→q21：：q31→qter）
          • 断裂点和重接点位于1q21和1q31，这两条带之间的染色体片段已经缺失
      • 倒位【inv】
        • 一条染色体发生两次断裂，两断裂点中间片段旋转180°后发生重接
        • 臂内倒位
          • 指一条染色体的长臂或短臂内发生二次断裂后，中间片段旋转180°后重接所形成的倒位
          • 简式：46，XX，inv（1）（q21q31）
          • 详式：46，XX，inv（1）（pter→q21：：q31→q21：：q31→qter）
          • 断裂和重接发生于1q21和1q31，首先列出离着丝粒更近的断裂点
        • 臂间倒位
          • 指一条染色体的长臂和短臂各发生一次断裂后中间片段旋转180°后重接而形成的倒位
          • 简式：46，XX，inv（1）（p31q21）
          • 详式：46，XX，inv（1）（pter→p31q21：：p31q21→qter）
          • 断裂和重接发生于1p31和1q21，首先列出短臂的断裂位点
      • 易位
        • 相互易位【t】
          • 两条染色体分别发生一次断裂，相互交换片段后重接，结果是形成两条衍生染色体
          • 简式：46，XY，t（2；5）（q21；q31）
          • 详式：46，XY，t（2；5）（2pter→2q21：：5q31→5pter；5pter→5p31：：2q21→2pter）
          • 断裂和重接发生在2q21和5q31，两个断裂点的远端片段相互交换、重接
        • 罗伯逊易位【rob、der】
          • 由近端着丝粒染色体（13-15和21-22号染色体）的长臂通过着丝粒融合产生的一种特殊类型的易位，该易位通常有染色体短臂的丢失
          • 简式
            • 45，XX，rob（14；21）（q10；q10）
            • 45，XX，der（14；21）（q10；q10）
          • 断裂和重组发生于14号染色体着丝粒14q10带和21号染色体着丝粒的21q10带
      • 双着丝粒染色体【dic】
        • 两条染色体分别发生一次断裂后，两个具有着丝粒的染色体的两臂断端相连接，即可形成一条双着丝粒染色体
        • 简式：45，XX，dic（10；17）（q23；p13）
        • 详式：45，XX，dic（10；17）（10pter→10q23：：17p13→17qter）
        • 断裂和连接发生于10q23和17p13，10q23和17p13断端间相互连接，形成一条具有双着丝粒的衍生染色体
      • 插入【ins】
        • 一条染色体的臂内发生两处断裂，两个断裂点间的染色体片段转移到同一条或另一染色体的某一断裂处重接
        • 简式：46，XX，ins（2）（p21q21q32）
        • 详式：46，XX，ins（2）（pter→p21：：q32→q21：：p21→q21：：q32→qter）
        • 染色体长臂2q21和2q32之间的片段插入到短臂的2p21位置，插入后片段的方向保持不变，即2q21比2q32离着丝粒更近
        • 简式：46，XX，ins（2）（p21q32q21）
        • 详式：46，XX，ins（2）（pter→p21：：q21→q32：：p21→q21：：q32→qter）
        • 断裂和重排的带与上述相同，染色体长臂2q21和2q32之间的片段插入到短臂的2p21位置，但是插入后该片段相对着丝粒的方向发生了倒位，即2q21比2q32离着丝粒更远
      • 环状染色体【r】
        • 一条染色体的长、短臂同时各发生一次断裂后，含有着丝粒片段的长、短臂的断端连接，即形成环状染色体
        • 简式：46，XX，r（2）（p21q31）
        • 详式：46，XX，r（2）（：：p21→q31：：）
        • 断裂发生于2p21和2q31，这些断裂点的以远片段丢失，2p21与2q31断端间重接形成环状染色体
      • 等臂染色体【i】
        • 等臂染色体通常是着丝粒分裂异常造成的
        • 简式：46，X，i（X）（q10）/46，X，i（X）（p10）
        • 详式：46，X，i（X）（qter→q10：：q10→qter）/46，X，i（X）（pter→p10：：p10→pter）
        • 断裂点在着丝点处，衍生的X染色体由两个完整的长臂或两个完整的短臂组成
    • 传递
      • 有丝分裂的传递
      • 减数分裂的传递
        • 结构杂合体：如果细胞内一对同源染色体中的一条发生了平衡易位或倒位畸变，另一条正常
        • 倒位
          • 倒位环：在形成生殖细胞的减数分裂I过程中，到位的染色体片段为了能与同源染色体上的相应片段联会，会形成特有的倒位环
          • 4种不同配子
            • 一种含有正常染色体
            • 一种含有倒位染色体
            • 另两种均带有部分重复及部分缺失的重排染色体配子
        • 相互易位
          • 平衡易位：对于相互易位来说，如果仅有位置的改变而没有明显的染色体片段的增减，那么通常不会引起明显的遗传效应，即对个体的发育一般无严重影响
          • 平衡易位携带者：具有平衡易位染色体但表型正常的个体
          • 四射体：平衡易位携带者自身表型虽然是正常的，但在其配子发生过程种由于同源染色体间的同源片段要进行配对，故发生相互易位的两对同源染色体会共联形成四射体
        • 罗伯逊易位
          • 导致两条近端着丝粒染色体发生着丝粒融合而形成一条新的衍生染色体，所以体细胞内的染色体总数为45条
          • 携带者14号、21号以及der（14；21）三条染色体会出现联会
          • 6种核型的受精卵
            • 正常二倍体核型
            • 平衡易位携带者核型
            • 易位型唐氏综合症核型
            • 21单体核型
            • 14三体核型
            • 14单体核型
    • 后果：自然流产、先天缺陷、携带者
• 临床上常见的染色体病
  • 临床症状
    • 先天性多发畸形
    • 智力低下
    • 生长发育迟缓
    • 特殊的皮肤纹理改变
    • 性染色体异常患者还将出现性发育不全，内、外生殖器异常或畸形
  • 唐氏综合征
    • 发病率：1/800~1/600
    • 主要临床症状
      • 生长发育迟缓
      • 不同程度的智力低下
      • 特殊面容：面圆且扁平、眼距宽、眼裂狭小、外眼角上斜、内眦赘皮、鼻根低平、外耳小、耳廓常低位或畸形、舌大外伸、流涎等
      • 四肢短小、手短宽而肥
      • 第五指节发育不良
      • 第一、二趾间距宽
      • 皮肤纹理异常
      • 肌张力低
      • 患者 IgE水平较低，容易发生呼吸道感染
      • 白内障发病率较高
      • 90%的患者有明显的听力丧失，通常是传导型的
      • 30%～40%的患者患有先天性心脏病，特别是房室间隔缺损
      • 白血病的发病风险是正常人的10～20倍
      • 30岁以上的患者将出现阿尔茨海默病的病理表现
      • 男性不育、女性偶有生育能力
    • 发病机制
      • 单纯21三体：47,XX,+21
      • 嵌合型21三体：47,XX(XY),+21/46,XX(XY)
      • 易位型21三体
        • 46,XY, der(14;21)(q10;q10) , +21
        • 45,XY,der(14;21)(q10;q10)
        • 46,XY,+21,der(21;21)(q10;q10)
      • 21q22.3与疾病发生密切相关
  • Edwards综合征
    • 发病率：1/5000～1/4000 新生儿，男女发病率之比为 1:4
    • 临床症状
      • 生命力严重低下
      • 多发畸形
        • 小头畸形、枕骨突出；眼裂小、内眦赘皮；畸形耳、耳位低；小颌畸形；唇裂或腭裂；胸骨短
        • 特殊握拳姿势
        • 摇椅样畸形足
      • 生长、运动和智力发育迟缓
      • 95%有先天性心脏病
    • 发病机制
      • 47,XX(XY),+18
      • 47,XX(XY),+18/46
  • Patau综合征
    • 发病率：1/21000~1/5000 新生儿
    • 临床症状
      • 出生体重低
      • 生长发育迟缓
      • 严重智力发育障碍
      • 中枢神经系统严重发育缺陷，视觉和嗅觉神经发育不完全
      • 多发畸形
        • 小头畸形；小眼球或无眼球；畸形耳、耳位低；小颌畸形
        • 唇裂、腭裂或唇腭裂
        • 多指、特殊握拳方式
        • 摇椅样畸形足
      • 多囊肾
      • 无脾或有副脾
      • 80%患先天性心脏病
      • 男性有隐睾，女性多有双角子宫及卵巢发育不全
    • 发病机制
      • 47,XX(XY),+13
      • 47,XX(XY),+13/46,XX(XY)
      • 46,XX(XY),+13,der(13;14)(q10;q10)
  • 特纳综合征
    • 发病率：1/5000～1/2000 女性
    • 临床症状
      • 儿童期身材发育缓慢、缺乏青春期发育，使成年身材显著矮小，120～140 cm
      • 耳位低、颈蹼、后发际低、盾状胸、乳距宽、婴儿期的手、足淋巴水肿、第四掌骨缩短、第二性征发育差、原发闭经，不育、患者常合并心血管畸形、少数患者智力发育迟缓、一些个体空间感知能力差、成年外阴幼稚、阴毛稀少、乳房不发育、子宫发育不良、卵巢呈条索样，镜检卵巢无卵泡
    • 发病机制
      • 单体：45X
      • 嵌合体
        • 45,X/46,XX
        • 47,XXX/45,X
        • 47,XXX/45,X/46,XX
      • X等臂染色体
        • 46,X,i(X)(q10)
        • 46,X,i(X)(p10)
  • Klinefelter综合征
    • 发病率：1/1000～1/500 男性
      • 男性精神发育异常患者：1/100
      • 男性不育患者：1/10
    • 临床症状
      • 多数患者在青春期前没有明显异常
      • 青春期后期睾酮生成低于正常，引起睾丸发育不良
        • 睾丸小或隐睾，精曲小管萎缩并呈玻璃样变性、缺乏生成精子的能力
        • 第二性征发育不良，患者体征呈女性化倾向
      • 患者身材瘦长伴不成比例的长四肢、体力较差
      • 少数患者有轻度到中度智力障碍，存在语言困难和阅读障碍
      • 一些患者有社交障碍，显示出害羞、焦虑和（或）抑郁
    • 发病机制
      • 46，XXX
      • 46，XXY
  • X三体综合征
    • 发病率：1/1000 女性，女性精神病患者：4/1000
    • 临床症状
      • 多数个体表型正常，发育较早、平均身高较正常女性高
      • 平均智商比正常人群低10～15，不同个体之间差别大
      • 部分患者有语言学习障碍、人际关系不良
      • 有患精神性疾患的倾向
      • 离开学校后生活质量会提高
      • 可生育，不构成临床问题
      • 卵巢早衰的现象比较普遍
    • 发病机制
      • 47，XXX
      • 47,XXX/46,XX
      • 47,XYY
  • XYY综合征
    • 发病率：1/1000 男性
    • 临床症状
      • 身材高大
      • 多数有正常的寿命和生活
      • 睾酮水平正常，性征和生育能力一般正常
      • 少数患者有性腺发育不良、隐睾、尿道下裂和不育
      • 有些47,XYY男性有轻度智力低下，存在学习困难
      • 部分个体有社会适应不良、人格异常和行为问题，具有攻击性和冲动性的性格倾向
    • 发病机制
      • 47，XYY：父亲Y染色体减数分裂Ⅱ不分离
      • 47，XYY/46，XY：胚胎早期有丝分裂不分离
  • 猫叫综合征
    • 发病率：1/50 000～1/20 000
      • 智力低下人群中约：1%
      • 女孩发病多于男孩
    • 临床症状
      • 猫叫样哭声，随年龄增长而消失
      • 生长发育迟缓
      • 严重的精神运动和智力低下
      • 小头畸形、满月脸、眼距较宽、外眼角下斜、内眦赘皮、耳低位、小颌畸形
      • 肌张力低下
      • 50%有先天性心脏病
      • 多数患者可活至儿童期，少数可活至成年
    • 发病机制
      • 85%源于散发的新生突变
      • 12%是双亲之一产生不平衡配子
      • 第5号染色体短臂部分缺失
  • 22q11微缺失综合征
    • 发病率：1/5000 新生儿
    • 临床症状
      • 特殊面容、智力障碍、生长发育迟缓、腭裂、胸腺发育不良、先天性心脏病和低钙血症
      • DiGeoge综合征：免疫缺陷和低钙血症
      • 腭心面综合征：认知、精神异常伴特殊面容、心脏流出道异常、腭异常和胸腺发育不良
      • 椎干异常面容综合征：特殊面容和心脏流出道畸形
  • Y染色体微缺综合征
    • 正常男性：2%
    • 不育男性：7%
    • 无精子症或严重少精子症：16%