第十五章 缓控释制剂

药剂学第十五章缓控释制剂知识整理，包括：概述、口服缓控释制剂、注射用缓控释制剂、口服则时和定位制剂等内容。

第十五章 缓控释制剂⭐️

• 概述
  • 缓释制剂
    • 在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，与普通制剂相比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
      • 一级
  • 控释制剂
    • 在规定释放介质中，按要求缓慢恒速释放药物，与普通制剂相比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂
      • 零级或接近零级
  • 特点
    • 优点
      • •使用方便，减少服药次数 •释药徐缓，血浓平稳 •减小峰谷现象，毒副作用小 •疗效好 •可定时、定位释药
    • 缺点
      • •剂量调节的灵活性降低 •给药方案无法灵活调节 •价格较贵，一般为普通制剂的2-3倍。
• 口服缓控释制剂
  • 缓控释药原理
    • 类型
      • 骨架型、贮库型、渗透泵型
    • 原理
      • 溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换
    • 溶出原理
      • 使药物具有缓释效果，可采用
        • 制成溶解度小的盐或酯
        • 与高分子化合物生成难溶性盐
        • 控制粒径大小
    • 扩散原理
      • 贮库型
        • 水不溶性包衣膜
          • 所有参数保持恒定，系零级释放
          • 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程
        • 含水性孔道的包衣膜
          • 致孔剂
            • 可溶性盐类;糖类;PEG
            • 获得零级或接近零级速率的药物释放
      • 骨架型
        • 符合Higuchi方程
        • 获得非零级释放，骨架中药物的溶解速度 必须大于药物的扩散速度
      • 利用扩散原理达到缓控释作用的方法
        • 包衣
          • 阻滞材料
        • 制成微囊
          • “膜孔道”
          • 影响药物扩散速度: 膜孔道厚度、膜孔孔径及弯曲度
        • 制成不溶性骨架片
          • 影响药物扩散速度： 药物溶解度、骨架空隙率、孔的弯曲率
        • 制成植入剂
          • 固体灭菌制剂
          • 水不溶性药物与载体共同熔融后倒入模型中制成，径手术埋藏于皮下。
        • 制成经皮吸收制剂
          • 释放速度与浓度梯度、骨架或膜的空隙率有关
        • 增加黏度减小扩散速度
          • 增加具有粘性的高分子材料
            • 常用：明胶、羧甲基纤维素、阿拉伯胶等
    • 溶蚀与扩散结合
      • 优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架
      • 缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制
    • 渗透压机制
      • 可产生恒速释药
      • 将药物或药物与渗透压活性物质作为核芯，用半透性材料包衣
      • 释药小孔可采用激光或高速机械钻来获得
      • 药物流出量=半透膜吸水量
      • 半透膜吸水量取决于膜的渗透性能和片芯渗透压
    • 离子交换作用
      • “树脂”，“交换”
      • 一般适用于剂量较低的药物
  • 缓控释制剂的设计
    • 影响因素
      • 理化因素
        • 剂量
          • 单次最大 0.5-1.0 g
        • pKa、解离度和水溶性
        • 分配系数 ：适中（太大结合，太小不透）
        • 胃肠稳定性
      • 生物因素
        • 生物半衰期
          • 大部分药物在胃肠道转运时间为8-12 h，释放吸收＜12 h 结肠部位有吸收，药物释放增至24 h，设计成控释制剂
        • 吸收
          • 吸收常数低的药物，不太适宜
        • 代谢
          • 吸收前有代谢，F降低
    • 设计要求
      • 生物利用度
        • 一般应在普通制剂80%~120%
      • 峰浓度与谷浓度之比
        • 应小于普通制剂
      • 处方设计
        • 药物的选择
          • 半衰期较小的药物（t1/2=2~8 h）
          • 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，不适合
          • 抗生素类药物（头孢霉素缓释胶囊、克拉霉素缓释胶囊） 对于其抗菌效果依赖于峰浓度，不适合
        • 药物剂量
        • 辅料
          • 骨架型阻滞材料
            • ①不溶性骨架材料
              • 为不溶于水高分子，药物通过其孔道释放，释放过程不变形，最终随粪便排出体外。
                • EC,聚乙烯
            • ②生物降解骨架材料
              • 体内发生溶蚀
                • 蜂蜡，硬脂酸，氢化植物油
            • ③亲水性凝胶骨架材料
              • 遇水膨胀，形成凝胶层，控制药物释放
                • HPMC,MC
          • 包衣膜阻滞材料
            • ①不溶性高分子材料
              • 不溶性高分子聚合物，具有成膜性，在胃肠液中不溶解
                • EC、醋酸纤维素、丙烯酸树脂
            • ②肠溶性高分子材料
              • 胃中不溶，小肠偏碱性环境可溶
                • HPMCP、HPMCAS
          • 增稠剂
            • 水溶性高分子材料，可增加溶液黏度，减慢药物 扩散速率
              • 明胶，PVP、羧甲基纤维素、聚乙烯醇
  • 简介
    • 骨架型缓释制剂
      • 亲水性凝胶骨架片
        • HPMC
        • 遇水形成凝胶层
        • 释放机制：凝胶层中药物的扩散和凝胶层的融蚀
        • 溶解度大的药物：释放以扩散为主 溶解度小的药物：释放以融蚀为主
        • 凝胶骨架最后完全溶解，药物完全释放
        • 例：茶碱亲水性凝胶骨架片的制备
      • 蜡制骨架片
        • 由融蚀型材料组成，蜂蜡，硬脂酸
        • 释药原理：融蚀
        • 释放速度：一级释放速率（释药过程面积不断变化）
      • 不溶性骨架片
        • 颗粒状骨架型压制片
        • 胃内滞留片
          • 又称胃内漂浮片
            • 本质为不崩解的亲水性凝胶骨架片
        • 生物黏附片
          • 制备材料：卡波姆、HPC、CMC-Na,壳聚糖
          • 黏附的三种机制：
            • 机械嵌合
            • 与黏蛋白发生黏附
            • 辅料与细胞表面结合
        • 骨架型小丸
    • 膜包衣缓释制剂
      • 微孔膜包衣片
      • 膜控释小片
      • 肠溶膜控释片
      • 膜控释小丸
    • 渗透泵控释制剂
  • 体内外评价
    • 体外评价
      • 体外释放度试验
        • 转篮法，桨法，小杯法
      • 取样点的设计
        • 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。
        • 至少选出3个取样点
          • t为开始0.5～2h(累释率约30%) --- 突释
          • t为中间时间点(累释率约50%) --- 释药特性
          • 最后的取样时间点(累释率约﹥75%) ---基本完全
    • 体内评价
      • 生物利用度
      • 生物等效性
    • 体内外相关
      • ★点对点相关
      • ★平均释放时间与平均滞留时间相关
      • ★一个释放点(t50% ，t100%等)与一个药代动力学(AUC、tmax或Cmax)参数相关
• 注射用缓控释制剂
  • 微囊与微球
    • 概述
      • 微囊 (microcapsule)高分子材料制成囊膜，将药物包裹
      • 微球(microsphere)药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成的骨架型微小球状实体
      • 特点
        • 优点
          • 靶向性
          • 缓释与长效性
          • 拴塞性
          • 掩饰不良气味
          • 提高药物的稳定性
          • 使液态药物固态化
        • 缺点
          • 载药量有限、生产工艺和质量标准较为复杂
    • 载体材料
      • 天然高分子囊材
        • 无毒，稳定，成膜性好
        • 壳聚糖
      • 半合成高分子囊材
        • 毒性小，黏度大，成盐后Cs⬆️
        • CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC
      • 合成高分子囊材
        • 聚乳酸（PLA）；可降解
        • 聚酰胺（动脉栓塞给药）
    • 微囊的制备
      • 物理化学方法
        • 也称相分离法
          • 步骤
            • 囊心物分散、囊才加入、囊材沉积、囊材固化
          • 分类
            • 单凝聚法
              • 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。
              • 工艺流程
                • p322
                  • 两次调节p H
                  • 硫酸钠；稀释液
                  • 37%甲醛水溶液：交联剂
                    • 最佳pH8～9
              • 成囊条件（影响因素）
                • 凝聚系统的组成
                  • 水-成囊材料-凝聚剂三者使用量比例通过三元相图完成
                • 明胶溶液的浓度与温度
                  • 浓度增加
                    • 加速凝胶
                  • 温度增加
                    • 不能凝胶
                • 药物及凝聚相的性质
                  • 药物溶解性好：微囊载药量少
                  • 药物过分疏水：形成不含药物空囊
                • 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力
                  • 调节pH
                • 交联固化
                  • 目的：所制得的微囊不变形，微囊间不黏连
                  • 交联剂：甲醛
                  • 交联不足则黏连，交联过度则脆性大
            • 复凝聚法
              • 是利用两种聚合物在不同PH时,电荷的变化 (生成相反的电荷)引起相分离-凝聚的方法
              • 工艺流程
                • p323
            • 其他
              • 溶剂-非溶剂法
              • 改变温度法
              • 液中干燥法
      • 化学法
        • 界面缩聚法 (单体缩聚)
        • 辐射交联法
        • 物理机械法
    • 微球的制备
      • 乳化分散法
        • 加热固化法
        • 交联剂固化法
        • 溶剂蒸发法
      • 凝聚法
      • 聚合法
    • 影响微囊粒径的因素
      • 囊心物的大小（药物的粒径）
      • 囊材的用量
      • 制备方法
      • 制备温度
      • 制备时的搅拌速率
      • 附加剂的浓度
    • 影响微球粒径的因素
      • 药物浓度
      • 附加剂的影响
      • 制备方法
      • 搅拌速率
      • 乳化时间
    • 质量评价
      • 形态、粒径及其分布
        • 粒径分布可用跨距(Span)表示
      • 微囊的载药量与包封率
        • 真题2021
      • 释放速率的检查
      • 有机溶剂残留
      • 突释效应或渗漏率
      • 其他检查
  • 纳米粒
    • 概述
      • 药剂学特指10-100 nm的含药粒子
      • 分类
        • 药物纳米晶
        • 载药纳米粒
      • 特点
        • 改善难溶于药物的口服吸收
        • 延长药物体内循环时间-PEG
        • 增加药物跨血脑屏障的能力
        • 增加药物的淋巴性-淋巴系统吞噬
        • 可作生物大分子的特殊载体
    • 载体材料
      • 天然高分子材料:脂类、糖类、蛋白类等
      • 合成高分子材料:聚氰基丙烯酸烷酯（PACA） PLA、PLGA
    • 载药纳米粒的制备方法
      • 乳化聚合法
      • 天然高分子凝聚法
      • 分散法
      • 纳米粒的修饰
    • 评定
  • 脂质体
    • 概述
      • 是由脂质分散在水中形成具有双分子层结构，并包封一部分水相形成类球状的封闭囊泡。
    • 膜材
      • 磷脂：中性/负电/正电
      • 胆固醇：“流动性缓冲剂”
    • 理化性质
      • 相变温度
        • 产生胶晶态到液晶态的相转变
        • 出现相分离，使膜的流动性增加，易导致内容物泄露
      • 膜的通透性
        • 半通透性膜
      • 膜的流动性
        • 低于相变温度+胆固醇➡️膜分子排列有序性降低➡️流动性⬆️
        • 高于相变温度+胆固醇➡️膜分子排列有序性增加➡️流动性⬆️
      • 脂质体的电荷性
        • 酸性脂质体荷负电
        • 碱基（胺基）脂质体荷正电
        • 不含离子的脂质体显电中性
    • 分类
      • 按结构类型
        • 单室脂质体结构
        • 多室脂质体结构
      • 按性能
        • 普通脂质体
        • 长循环脂质体（隐形脂质体）
          • 也称空间稳定脂质体（SSLs）
        • 特殊功能脂质体
    • 功能和作用机制
      • 功能
        • 淋巴系统趋向性
        • 被动靶向性
        • 主动靶向性
        • 物理化学靶向性
      • 作用机制
        • 吸附
        • 脂质交换
        • 内吞/吞噬
        • 融合
        • 渗漏
        • 酶消化
    • 制备
      • 薄膜分散法
      • 过膜挤压法
      • French挤压法
      • 逆相蒸发法
      • 化学梯度法
    • 质量评价
      • 包封率和载药量
      • 形态、粒径
      • 泄漏率
      • 磷脂的氧化程度
  • 植入剂
    • 是将药物与辅料制成的小块装或条状的供植入体内的无菌制剂。
    • 分类
      • 固体载体植入剂
      • 泵性植入剂
      • 原位凝胶植入剂
    • 载体材料
      • 生物不降解材料：硅橡胶
      • 生物降解材料
      • 原位凝胶材料
• 口服则时和定位制剂
  • 择时与定位释放原理
    • 时滞型脉冲释放
      • 溶蚀包衣
      • 压力爆破
      • 胃肠转运时滞
    • pH触发定位释放
    • 菌群触发定位释放（结肠）
    • 胃内滞留定位释放
  • 简介
    • 渗透泵定时释药系统
    • 包衣脉冲系统
    • 柱塞型定时释药胶囊
    • 结肠定位释药传递系统
      • 时控性OCDDS
      • pH敏感型OCDDS
      • 压力型OCDDS
      • 生物降解型OCDDS