衰老

衰老的思维导图，细胞衰老是正常细胞经过有限次数的分裂增殖后，停止生长，不在具有增殖能力，细胞形态和代谢活动发生显著退化的过程，也称为复制衰老。

细胞衰老与细胞程序性死亡

• 细胞衰老
  • 概念
    • 正常细胞经过有限次数的分裂增殖后，停止生长，不在具有增殖能力，细胞形态和代谢活动发生显著退化的过程，也称为复制衰老。生殖干细胞除外
  • 特征
    • 生长停滞，细胞停止分裂，且这种停滞是不可逆的，即使添加生长因子也无济于事
    • 若干细胞周期的负调节因子如p21、p53表达上调或活性增强
    • 衰老相关的β-半乳糖苷酶活化及其表达水平升高
    • 衰老细胞端粒长度明显变短
    • 出现衰老相关异染色质集中
    • 衰老细胞产生一系列衰老特征性分泌物，如炎性因子等，招募免疫细胞吞噬衰老的细胞
  • 机制
    • 线性染色体的“末端复制”问题
      • DNA复制时，因DNA聚合酶不能从头合成子链，当子链5’端与母链3’端配对的RNA引物被切除后，子链5’端会产生末端缺失而使得子链的5’端随着复制次数的增加而逐渐缩短
    • 端粒和端粒酶
      • ① 端粒是染色体末端由重复序列组成的“帽子”结构，对染色体结构稳定和末端复制等有重要作用；
      • ② 端粒酶是含有RNA的反转录酶，能以自身RNA为模板，对DNA端粒序列进行延长而解决线性染色体末端复制问题
    • 端粒假说
      • 端粒的缩短（一种DNA损伤）被p53识别，然后通过p53-Rb信号通路导致细胞衰老；端粒酶（端粒计数器）能够弥补端粒的缩短，导致细胞的永生化
    • 氧化损伤理论
      • 衰老现象是由生命活动中代谢产生的活性氧成分造成的损伤积累引起的。代谢过程中产生的活性氧(ROS)成分(O2-，OH·，H2O2)，对核酸、蛋白质和脂质造成损伤并使线粒体DNA发生特异性突变，引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老
    • 单细胞生物的衰老
      • 酵母的复制生命周期（RLS）：指酵母母细胞在衰老前产生子细胞的数量
      • rDNA（rRNA基因）与衰老：酵母的染色体外的环形rDNA（ERC）的积累（因同源重组），会掠夺DNA正常复制和转录所需的重要物质，从而抑制了细胞的增殖，导致酵母细胞衰老
      • SIR2/3/4和SGS1基因与抗衰老：SIR2/3/4和SGS1基因均能抑制酵母染色体上重复rDNA的同源重组，即抑制ERC的产生，使得酵母的复制生命周期(RLS)显著增加
      • 线粒体DNA(mtDNA)与衰老：mtDNA突变积累与细胞衰老有关
  • 与个体的关系
    • 迄今，未有实验证据表明体外培养细胞的衰老现象与个体的衰老有直接的关联
    • 细胞衰老可以看做是有机体在长期演化过程中形成的防止细胞过度生长即癌化的一种机制
    • 体内细胞衰老的机制仍有待研究
• 细胞死亡
  • 细胞凋亡
    • 主要特征
      • 凋亡的起始：细胞表面特化结构消失，染色质固缩，细胞皱缩
      • 凋亡小体的形成：凋亡中的细胞质膜反折，包裹染色质片段和细胞器等细胞碎片，形成牙状突起并逐渐脱落，形成凋亡小体
      • 吞噬：凋亡小体被吞噬细胞吞噬并降解
    • 检测方法
      • 形态学观察——染色法
      • DNA电泳
      • DNA 断裂的原位末端标记法
      • 彗星电泳法
      • 流式细胞分析
      • 检测细胞膜成分变化
    • 生理学及医学意义
      • 细胞凋亡在正常发育、自稳态的维持、免疫耐受的形成、肿瘤监控等过程中均发挥重要作用
      • 凋亡失调：不恰当激活或抑制；过度凋亡导致疾病
    • 分子机制
      • 诱导因子
        • ① 物理性因子：包括射线（紫外线、γ射线等），温度刺激（如热激、冷激）等
        • ② 化学及生物因子：包括活性氧基团和分子（超氧自由基、羟自由基、H2O2）、钙离子载体、VK3、视黄酸、细胞毒素、DNA和蛋白质合成的抑制剂（如环已亚胺）、正常生理因子（激素、细胞生长因子等）失调，以及凋亡因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α, TNFα）处理等
      • 细胞凋亡的阶段
        • 接受凋亡信号
        • 凋亡相关分子的活化
        • 凋亡的执行
        • 凋亡细胞的清除
      • 细胞凋亡的途径
        • Caspase依赖性；
        • 不依赖于Caspase的细胞凋亡
  • 细胞坏死
  • 细胞焦亡
  • 自噬性细胞死亡
    • 细胞自噬是通过溶酶体与双层膜包裹的细胞自身物质融合，降解自身物质的过程
    • 细胞自噬是细胞存活的自我保护机制
    • 细胞自噬的发现是人类理解细胞如何循环利用自身物质的典范，为理解诸多生化过程—例如适应饥饿以及对感染的免疫应答中细胞自噬的重要性打开了一扇窗。细胞自噬基因突变会导致疾病，在严重的疾病包括癌症以及神经系统疾病中都包含了细胞自噬过程。