6第10章 淋巴瘤

内科学6第10章 淋巴瘤，要求： 掌握临床分类、诊断依据、分期和分组 熟悉概念、诊断方法和治疗原则 了解病因和发病机理

淋巴瘤

• 要求
  • 掌握临床分类、诊断依据、分期和分组 熟悉概念、诊断方法和治疗原则 了解病因和发病机理
• 概述
  • 定义
    • 淋巴瘤：①起源于淋巴结或淋巴组织 ②与免疫应答过程中淋巴细胞恶变有关 ③是免疫系统的恶性肿瘤
  • 分类
    • 分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）
    • 二者虽均发生于淋巴组织，但它们之间在流行病学、病理特点和临床表现方面有明显的不同点
  • 发病特点
    • ①有逐年增多的趋势； ②男性明显多于女性 ③发病率明显低于欧美及日本；④排在恶性肿瘤死亡原因的第11~13位
  • 病因及发病机制
    • 细菌感染
      • 幽门螺杆菌——胃MALT淋巴瘤
    • 免疫因素
      • ①遗传性或获得性免疫缺陷患者 ②器官移植后使用免疫抑制剂 ③免疫相关性疾病(干燥综合征)
    • 病毒感染
      • ①EB病毒；②人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)；③HTLV-Ⅱ；④Kaposi肉瘤病毒
• 霍奇金淋巴瘤HL
  • 概述
    • 主要原发于淋巴结
    • 特点是进行性、无痛性淋巴结肿大
    • 我国患者的发病率明显低于欧美国家
    • 发病年龄呈双峰，15~30岁，55岁以上
  • 病理
    • 发现R-S (镜影)细胞（Reed-Sternberg细胞）是诊断HL的必要条件
    • R-S细胞体积大，直径20-30um，巨大双核或多核，核仁巨大而明显，可达核的1/3
  • 分型
    • 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)
    • 经典霍奇金淋巴瘤(CHL ) >95% ①富于淋巴细胞型(LR)；②结节硬化型(NS) ③混合细胞型(MC)； ④淋巴细胞消减型(LD)
    • 混合细胞最多见，结节硬化型次之
  • 临床表现
    • 淋巴结肿大
      • 首发常见症状：无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大。
    • 淋巴结外器官受累
      • 淋巴结肿大可压迫邻近器官或浸润临近组织器官，引起.相应症状。
    • 全身症状(B症状)
      • 发热、盗汗、消瘦
    • 其他症状
      • ①局部及全身皮肤瘙痒；②带状疱疹；③饮酒后引起淋巴结疼痛，HL所特有
  • 临床分期
    • Ann Arbor分期
      • Ⅰ期
        • Ⅰ期：单个淋巴结区域
        • ⅠE期局灶性单个结外器官
      • Ⅱ期
        • Ⅱ期：横膈同侧的两组或多组淋巴结受侵犯 (膈肌同侧两个以上淋巴结区)
        • ⅡE期：局灶性单个结外器官及其区域淋巴结受侵犯(例如胃和胃周淋巴结) ，伴或不伴横膈同侧其他淋巴结区域受侵犯 (单个节外器官+膈肌同侧一个以上淋巴结区)
      • Ⅲ期
        • Ⅲ期：横膈上下淋巴结区域同时受侵犯
        • ⅢE：伴有局灶性淋巴结相关结外器官
        • ⅢS：脾受侵犯
        • ⅢS+E：两者皆有
      • Ⅳ期
        • 弥漫性(多灶性)单个或多个结外器官受侵犯，伴或不伴相关淋巴结肿大。
        • 孤立性结外器官受侵犯伴远处(非区域性)淋巴结肿大。
        • 如肝或骨髓受累，即使局限也属Ⅳ期
    • 全身症状分组
      • A组
        • 无全身症状
      • B组
        • 具备任何一项： ①发热38°C以上，且无感染原因 ②体重减轻(6月内下降10%以上) ③盗汗：即入睡后出汗
  • 实验室检查
    • 血液和骨髓检查
      • HL常有轻或中度贫血，部分患者嗜酸粒细胞升高
      • 骨髓涂片找到R-S细胞是HL骨髓浸润的证据，活检可提高阳性率。
      • 骨髓广泛浸润或发生脾功能亢进时，全血细胞减少。
    • 影像学及病理检查
  • 治疗
    • 对HL的总体认识
      • 般从原发部位向邻近淋巴结依次转移
      • 是一种相对少见但治愈率较高的恶性肿瘤
      • 是第一种用化疗或/和放疗能治愈的恶性肿瘤
    • 治疗原则：采用化疗+放疗的综合治疗
    • 化疗
      • MOPP方案
        • 完全缓解(CR)率80%,5年生存率75%，长期无病生存率50%。
      • ABVD方案
        • 完全缓解率、5年无病生存率均优于MOPP；第二肿瘤发生率、不孕率低于MOPP
        • 是目前治疗HL的首选化疗方案
        • 多柔比星（A）、博来霉素（B）、长春碱（V）、达卡巴嗪（D）
    • 放射治疗
      • 斗篷式照射 包括两侧从乳突端至锁骨上下，腋下、肺门、纵隔以至横膈的淋巴结；要保护肱骨头、喉部、肺部及脊髓免受照射。
      • 倒“Y”式照射 包括从膈下淋巴结至腹主动脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结及脾区。 照射剂量为30 ~ 40Gy
    • 治疗方法的选择
  • 预后
    • HL是化疗可治愈的肿瘤之一
    • 其预后与临床分期紧密相关： Ⅰ期和Ⅱ期，5年生存率90%以上；Ⅳ期，5年生存率31.9%
    • 有全身症状的比无全身症状的差
    • 儿童和老年比中青年差
    • 男性比女性差
• 非霍奇金淋巴瘤NHL
  • 概述
    • 是一组具有不同的组织学特点和起病部位的淋巴瘤，易发生早期远处扩散。
  • 分型
    • WHO (2008) 分型方案中常见的淋巴瘤亚型 ①弥漫性大B细胞淋巴瘤( 最常见) ②边缘区淋巴瘤如MALT，可有t(11,18) ③滤泡性淋巴瘤可有CD10+, t(14,18) ④套细胞淋巴瘤可有CD5+, t(11,14) ⑤Burkitt淋巴瘤可有CD20+, t(8,14) ⑥血管原始免疫细胞性T细胞淋巴瘤 ⑦间变性大细胞型淋巴瘤可有CD30+, t(2,5) ⑧周围性T细胞淋巴瘤 ⑨蕈样肉芽肿/赛塞里综合症
  • 临床表现
    • 淋巴瘤的典型临床表现： 无痛性进行性淋巴结肿大或局部肿块是淋巴瘤共同的临床表现
    • HL与NHL的共同临床表现： ①全身症状(发热、盗汗、消瘦) ②淋巴结肿大及压迫症状 ③结外侵犯引起各系统症状
    • NHL具有以下特点： 临床表现复杂多样(全身性、多样性) ①无固定的起源(淋巴组织遍布全身)；②无固定的器官、部位受累 ③无固定的播散方式； ④不同的恶性程度
    • 两个特点
      • 全身性
        • ①可发生在全身的任何部位；以淋巴结、扁桃体、脾及骨髓最易累及 ②常有全身症状
      • 多样性
        • ①症状多样性；②体征多样性
    • 非霍奇金淋巴瘤临床特点
      • 可见于各年龄组，但随年龄增长而增加，男多于女；除惰性淋巴瘤外，一般发展较迅速。
      • NHL对各器官的压迫和浸润较HL多见，有远处扩散和结外侵犯倾向。
      • 常以高热或各器官、系统症状为主要临床表现。
    • 非霍奇金淋巴瘤常见的结外侵犯部位
      • ①咽淋巴环病变（吞咽困难，鼻塞，鼻出血） ②纵膈淋巴结受累（咳嗽，胸闷，气促） ③腹部包块（腹胀，腹痛）；④胃肠道侵犯；⑤中枢神经系统（脑膜、脑实质） ⑥皮肤侵犯；⑦肝脏侵犯；⑧脾脏侵犯；⑨骨骼侵犯；⑩肾脏侵犯
  • 实验室检查和特殊检查
    • 血液和骨髓检查
      • NHL患者WBC多正常，L绝对或相对增多。
      • 部分患者的骨髓涂片中可找到淋巴瘤细胞。
      • 晚期发生淋巴细胞白血病时，可呈现白血病样血象和骨髓象。
      • 结论：不能靠血象和骨髓象改变来诊断淋巴瘤，因为其改变的是继发的，常发生了F疾病晚期
    • 化验检查
      • 疾病活动期有血沉增速
      • 血清LDH，升高提示预后不良。
      • 血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。
      • B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血，少数可出现单克隆lgG或lgM。
      • 必要时进行脑脊液检查(中枢神经系统淋巴瘤)。
    • 影像学检查
      • 检查手段 ①超声检查；②X光片检查；③CT检查；④磁共振 (MRI)；⑤PET/CT检查
      • 浅表淋巴结的检查
        • B超检查和放射性核素显象(发现体检的遗漏)
      • 纵隔与肺检查
        • 胸部摄片：了解纵隔增宽、肺门增大、胸水及肺部病灶
        • 胸部CT：可确定纵隔与肺的淋巴结肿大
      • 腹腔、盆腔淋巴结的检查
        • CT是腹部检查的首选方法
        • B超检查的准确性不及CT 重复性差，受肠气干扰较严重，在无CT设备时仍不失为一种较好的检查方法
      • 肝、脾的检查（CT、B超、MRI）
        • 只能查出单发或多发结节，弥漫性浸润或粟粒样小病灶难以发现
        • 两种以上影象学诊断同时显示实质性占位病变时，才能确定肝、脾受累
      • 正电子发射计算机体层显象(PET)
        • 可以显示淋巴瘤病灶及部位。
        • 是一种根据生化影像(可呈现出器官或组织(如肿瘤)的化学变化，指出某部位的新陈代谢异常程度)来进行肿瘤定性定位的诊断方法。
        • 目前巳把PET/CT作为评价淋巴瘤疗效的重要指标。
    • 病理学检查
      • 淋巴结病理切片、淋巴结印片、淋巴结穿刺涂片病理学检查是确诊淋巴瘤的主要依据
      • 注意事项：①较大的淋巴结完整取出，避免挤压；②避免取颌下和腹股沟淋巴结
      • 淋巴瘤典型淋巴结病理特点： ①正常滤泡性结构为大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏。 ②被膜周围组织有t述大量细胞浸润。 ③被膜及被膜下窦也破坏。
  • 诊断
    • 临床表现：症状和体征 ①进行性、无痛性淋巴结肿大, ②结外淋巴组织和器官侵犯:肿大 ③肿大淋巴结、组织和器官导致的压迫症状 ④淋巴瘤的B症状
    • 影像学检查
    • 病理检查(确诊必须)
  • 分期诊断
    • 确定病变所累及的部位、范围
  • 淋巴瘤的完整诊断 ①病理诊断：明确是否淋巴瘤 ②临床分期：明确疾病累及范围 ③临床分组：有无B症状
  • 鉴别诊断
    • 与淋巴结肿大疾病的鉴别
      • 如慢性淋巴结炎，结核性淋巴结炎、白血病、转移癌。
    • 与发热疾病的鉴别
      • 结核病、败血症、结缔组织病，坏死性淋巴结炎，恶性组织细胞病等鉴别
    • 与器官部位受累的相应疾病鉴别
      • 相应器官的其他恶性肿瘤
    • 与有RS细胞的疾病鉴别
      • 传染性单核细胞增多症、结缔组织病
      • 单独见到R-S细胞而缺乏HL其他的组织学改变时不能确诊HL。
  • 治疗
    • 化疗为主的化、结合放疗的综合治疗
      • 惰性淋巴瘤
        • B淋巴细胞来源：小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤 T淋巴细胞来源：蕈样肉芽肿、Sezary综合征
        • 特点：进展慢、化、放疗有效，不易缓解，生存期较长。
        • 治疗主张: Ⅰ、Ⅱ期：可选择放疗为主 Ⅲ、Ⅳ期：化疗为主±放疗
      • 侵袭性淋巴瘤
        • B淋巴细胞来源：原始B淋巴细胞淋巴瘤、原始免疫细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤 T淋巴细胞来源：原始T淋巴细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细、胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤
        • 特点：进展快、易复发、生存期较短。
        • 治疗主张：以化疗为主，化疗后残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统受累者，可行放疗作为补充。
      • CHOP方案
        • 金标准；增加药物剂量和数量无法进一步提高疗效
        • 环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松
    • 生物治疗
      • 单克隆抗体
        • CD20阳性的B细胞淋巴瘤可用CD20单抗治疗
      • 干扰素
        • α-IFN维持治疗对低度恶性NHL
      • 抗生素
        • 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤可用抗幽门螺旋杆菌的药物
      • CAR-T细胞免疫治疗
    • 造血干细胞移植
      • 55岁以下、重要脏器功能正常、缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巳瘤、4个CHOP方案能使淋巴结缩小超过3/4者。
    • 手术治疗
      • 仅用于取病理组织或脾功能亢进有切脾指征者
  • 预后
    • NHL预后不良的因素（IPI）： ①年龄大于60岁；②分期为Ⅲ期或Ⅳ期；③结外病变1处以上 ④体能状况不佳；⑤血清LDH升高
• 小结
  • 淋巴瘤可发生于身体任何部位，最常累及头颈部淋巴结
  • 无痛性进行性淋巴结肿大是最常见的典型临床表现
  • 诊断需依赖病理，分为霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)
  • 临床分期和分组非常重要，可判断预后
  • 治疗措施的选择取决于病理分型及临床分期
• 思考题
  • 简述霍奇金淋巴瘤的临床表现 试述淋巴瘤的Ann Arbor分期和分组 如何诊断淋巴瘤?