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中药药理学中药药动学第一章，供大家学习参考。
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中药药动学
中药药动学概述
中药的体内过程
跨膜转运
形式
被动转运
主动转运
影响因素
中药的跨膜转运受其本身的pKa值以及所处环境的pH值，转运载体的影响。
研究中药跨膜转运的难点
中药成分复杂，又很难确定其pKa
吸收
概念
中药自用药部位进入血液循环的过程。
吸收的作用
中药只有通过吸收后才能发挥全身作用
中药静脉注射因直接进入血液，不存在吸收过程
有些用药只要求产生局部作用，则不必吸收
研究内容
可吸收部分中有效成分的吸收量，吸收机制，吸收速率，生物利用度，影响吸收的因素等
分布
中药吸收后从血液循环到达各个部位和组织的过程
中药先分布于血流速率快的组织，再分布到肌肉，皮肤或脂肪等血流速率慢的组织
中药分布类型影响因素
取决于中药的理化性质和生理因素，包括中药可吸收成分与血浆蛋白结合，与组织的亲和力，脂溶性及组织血流速率，生理屏障等
代谢
主要代谢部位
肝脏，部分也可在消化道，肾，脾等部位被有关的酶催化而进行化学变化
代谢方式
I相氧化
还原
水解
ll相结合反应
代谢药理活性变化形式
代谢物活性降低
形成活性代谢物
经肠道菌群代谢形成活性代谢物后发挥作用
在肝脏或其他组织代谢后产生活性代谢物发挥作用
排泄
尿，粪，胆汁排泄的比例及排泄速率，尿中原形活性成分或活性代谢物，有无肾小管主动分泌和被动再吸收，肾功能不全时对排泄的影响，经胆汁排泄的中药有无肝肠循环等
中药体内药量动态变化规律
中药时量关系
以时间为横坐标，药物的数量（如血中药量，血药浓度，累计尿药量）为纵坐标，绘制出反应中药时量关系的曲线，以阐明其体内过程动态变化规律
中药时效关系
药物的时效关系取决于时量关系，尤其是直接取决于药物作用靶部位的时量关系
对于单体药物而言
药代动力学研究多以检测血药浓度的经时变化为基本手段，由此间接推测药物的时效关系
生物效应法
通过测定体内效应探求中药的时效关系（包括药效和毒效）探求中药的时效关系，再间接推算药物的时量关系，从而进行中药的药代动力学研究
中药时量关系和时效关系的联合研究
建立中药中多种有效成分药动学-药效学同步分析的统一模型，探讨血药浓度为指标的PK与以生物效应为指标的PD的相关性研究
发展历程
药物代谢实验研究
始于20世纪50年代对有机锑的研究
中药药动学的开展
1963年对大黄的研究
1990年至今，中药药动学发展的研究轨迹
第一阶段
主要进行活性成分的体内过程研究，但仅有少数文献进行了房室模型拟和及参数计算
第二阶段
一方面采用现代分析仪器如气相色谱，高效液相色谱应用于血药浓度的测定，并应用房室模型拟合进行药-时数据的解析和参数计算
另一方面研究方法出现了一些创新，将生物效应法应用于研究中药药动学，为中药单，复方以及有效浓度极低，尚无适宜化学法测定浓度的活性单体研究提供了方法学
第三阶段
致力于对中药药动学新学说，新方法的探索
中药药动学的研究意义
可以揭示中药的作用机制及药效的物质基础，有助于阐明中医药传统理论的科学内涵
可以阐明方剂组方原理及配伍规律
可以指导中药制剂的工艺筛选，质量评定及剂型改革，为中药新药研制提供研究思路
可以指导中医临床用药，为优化给药方案提供依据
可以使中药更易被世界医学所理解，促进中西医文化的交流
中药药动学的基本特点
中药药动学的辩证观思想
中药药动学的整体观思想
整体观思想是中药药动学研究的一大特点和应遵循的指导思想。离开了中医药整体观，单纯追究西药化，将使中药研究的路子越走越窄
中药药动学的差异性
中药的种属差异
同名异种，使中药化学成分有很大的差异
机体的个体差异
除与年龄，性别，精神状态等因素有关，中医药理论还特别强调人的体质对中药在体内过程的影响
中药时效关系的不明确性
中药及其复方由于成分负复杂和不明确，难以用合适的方法求测其作用的潜伏期，达峰时间以及生物半衰期等药代动力学参数
中药量效关系的复杂性
某些中药有效成分作用的量效关系比较明确
大多数中药尤其是粗制剂，由于方法学的问题或可能存在作用的对抗性成分，量效关系很难发现
中药药动学研究方法
中药体内过程研究方法
吸收研究法
在体肠回流法
动物麻醉状态下向肠腔插管，用泵循环构成回路，使药物在肠腔内循环灌流，定时测定流出液药物浓度的变化，求出药物吸收量，同时通过肠系膜静脉取血样，测定实际吸收入血的药量
优点
可以在不同时间测定灌注液内药物的浓度变化，获得药物透过肠上皮细胞情况
缺点
容易将药物浓度变化误以为是药物吸收，且药物只能以液态进行实验，不适合于缓，控释制剂的研究目前该方法也主要用于中药有效成分单体的吸收研究
在体肠灌流法
和在体肠回流法相似，是目前运用最广泛的方法
不仅可以判断药物吸收的方式，还可以求出药物吸收的动力学参数
外翻肠囊法
动物麻醉后取出肠段并外翻，置于营养液，定时在肠管内外两侧取样
能观察药物透过肠壁的浓度，但无法计算较详尽的吸收动力学参数，并且肠囊在体外环境与体内环境有较大差异，因此不能仅以该方法判断药物的吸收情况
肠襻法
在在体肠回流的基础上，增加肠系膜血管插管收集血样品
操作简单，可分析药物吸收入血情况，测定药物剩余量，但由于肠腔内容物存在，样品处理较复杂，所以不适合大规模的药物筛选评价
分离肠黏膜法
动物麻醉后取出肠管，分离肠粘膜并固定于扩散池上，用于分析药物透过上皮细胞的情况
特点
黏膜易于破损，使分离操作困难，但此法干扰因素少，快速准确，精度高，始适于进行吸收机制的分析
Caco－2细胞模型法
该法可以判断药物吸收的方式，求出药物吸收的动力学参数
快速，适于大量筛选，易于控制，干扰小，可持续检测，规律性强，接近肠道环境等优点，但此法要求高，并不能代替整体的动物实验
Caco－2细胞模型可作为研究小肠表皮细胞药物转运和代谢的体外模型，也是目前成为研究药物吸收最适合的模型
分布研究方法
通过在给药后的吸收相，平衡相，分布相和消除测定动物各组织脏器的药物浓度，可以了解药物在体内的主要分布组织，浓集组织，蓄积时间长的组织和器官及在药效或毒性靶器官的分布情况，从而阐明药物的分布规律
代谢研究方法
体内代谢研究方法
中药给药后，可对整体动物的血，尿，粪或胆汁等体液或组织进行分析
体外代谢研究方法
肝微粒体体外温孵法
重组P450酶体外温孵法
肝细胞体外温孵法
离体肝灌流法
肝切片法
与体内代谢研究相比的优点
体外代谢研究可以排除体内诸多因素的干扰，直接观察到代谢酶对底物的选择性代谢，为体内研究提供重要的线索和依据
对于体内代谢转化率低且缺乏灵敏检测手段的药物来说，体外代谢不失为一种很好的研究手段
体外代谢研究具有快速简便的特点，适合于大批量中药化合物的药代动力学的筛选
不需要消耗大量的样品和实验动物
不足
可能与体内代谢情况不完全一致
排泄研究方法
尿和粪便的排泄
中药肾排泄是体内排泄的最主要方式，粪便排泄是由胆汁排泄经肝肠循环后的剩余部分和经胃肠道排泄的总和
胆汁排泄
中药血药浓度研究方法
直接血药浓度法
适合于已分离提纯的中药活性成分的药代动力学研究
该法所获得的资料只能说明活性成分本身的药代动力学特点，未必能够反映含有这种成分的中药及其复方的药代动力学
中药效应成分血药浓度法
给予单味中药或复方中药，不同时间测定血中有效成分浓度，计算这些成分的药代动力学参数，用以说明中药单，复方的吸收，分布，代谢和排泄等特点
群体血药浓度法
通过应用药代动力学基本原理结合统计学分析研究某一群体药代动力学的方法
中药毒代动力学药浓度法
毒代动力学所用剂量远远高于临床所用剂量，且为重复多次给药
侧重点在于阐明药物的制毒机制和毒性发生和发展的动态变化和规律性，有助于了解药物的全身暴露情况，在临床给药剂量确定，毒性种属差异比较和药物安全性评价等方面的研究都具有非常重要的意义
单剂量，多剂量，长期毒性，组织分布，致癌毒性，生殖毒性，遗传毒性等
中药生物效应研究方法
药理效应法
效量半衰期法
建立D-E关系
建立T-E关系
建立T-D关系
药效作用期法
该法以药效作用期作为药理效应强度指标
方法
在ED20~ED80范围内按一定比例确定3－5个不同剂量，分别给药，测定药效持续时间
毒理效应法
急性累计死亡率法
建立D-P直线
确定剂量和给药间隔时间
测定两次给药后的死亡率
确定T-Dt关系
LD50补量法
微生物指标法及其其他生物测定法
PK-PD结合研究方法
中药药动学研究展望
建立中药指纹图谱库
将中药药动学研究和中医理论指导相结合
加强代谢物动力学研究
加强新技术的应用
