导图社区 药物化学第二章思维导图
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新药研究的基本原理与方法
一.药物的化学结构与生物活性的关系
理化性质是指一个分子所包含的官能团，对其酸碱性、水溶性分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。
1.理化性质与生物活性
①脂水分配系数与生物活性
表示：P＝C0／Cw
意义：P值越大，则药物的亲脂性越高。
举例：中枢神经药物需要穿越血脑屏障，适当增加药物的亲脂性可增强活性
②酸碱性与生物活性
概念：按照稀溶液理论解释和预测药物酸碱性，多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质PH决定
意义：知道分子官能团是酸性或碱性，可预测该分子在给定PH下是否可以被离子化。
举例：环丙沙星有不同的解离形式，在PH4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在PH为1.0～3.5时，只有烷氧基团离子化。
2.药物-受体相互作用
①化学键的作用
结论：a药物与受体以共价健结合不可逆 b药物与离子键，氢键，范德华力可逆
②立体化学的作用
a几何异构
b光学异构
c构象异构
③官能团的作用
a烷基
b卤素
c羟基与巯基
d磺基与羧基
e氨基和酰氨基
f醚健
二.先导化合物的发现
先导化合物简称先导物又呈原形物，具有所期望的生物药理活性都会存在一些其他做不合适的性质，如较高毒性，其他生物活性较差的溶解度或药物代谢的问题。
一.从天然产物得到先导化合物
举例：青蒿素从黄花蒿中分离出来的化合物对其还原得到二氢青蒿素对二氢青蒿素进行结构修饰得到蒿甲醚
二.以现有药物作为先导化合物
1.由药物副作用发现先导化合物
举例：磺胺类降血糖药物有利尿的副作用，用其合成了磺胺类利尿药例如呋塞米。
2.通过药物的代谢研究发现先导化合物
举例：抗抑郁药丙米嗪和阿米替林的代谢物地昔帕明和去甲替林抗抑郁作用比原药强。
3.以现有突破性药物作为先导化合物
举例：兰索拉唑及其他拉唑类药物就是以奥美拉唑为先导化合物经结构改造得到的，其活性比奥美拉唑强
三.用活性内源性物质作先导化合物
举例：避孕药炔诺孕酮和17α-炔雌醇的先导化合物是甾体激素黄体酮。
四.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物或重的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。
五.利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
三.先导化合物的优化
在新药研究过程中发现的先导化合物可能存在某些缺陷，如活性不够高、化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高，药代动力学性质不合理等，需要对新的化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物。这一过程称为先导化合物的优化
一.生物电子等排替换
经典：外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素以及环等价体。
非经典：具有相似的空间排列，电性或其他性质的分子货基团，相互替换会产生相似或相反的生物活性。
二.前药设计
1.提高生物利用度和生物膜通透性。
2.提高药物的靶向性。
3.延长药物作用时间。
4.改善药物的水溶性，稳定性，克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要
三.软药设计
设计出容易代谢失活的药物使用在完成治疗作用，然后按预先规定的代谢途径和可以控制到速率分解，失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。
四.定量构效关系
定量构效关系是研究药物活性与化学结构之间的定量关系。
五.计算机辅助药物设计
受体与配体结合部位是计算机辅助药物设计的重点研究问题，一般只涉及受体中的几个氨基酸残基。
1.直接药物设计
基本要求：必须了解清楚从受体的三维空间构型，根据受体结合位点的形状和性质要求，借助计算机自动构造出形状和性质互补的新的配基分子的三维结构。
理论基础：受体结合位点与配基之间的互补性。
2.间接药物设计
