核苷酸代谢

生物化学与分子生物学，介绍了核酸具有多种生物学功能、嘌呤核苷酸的合成与分解代谢、嘧啶核苷酸的合成与分解代谢的知识。

核苷酸代谢

• 核酸具有多种生物学功能
  • 1、作为核酸合成的原料
  • 2、作为体内能量的利用形式
  • 3、参与代谢和生理调节，如cAMP作为第二信使
  • 4、组成多种辅酶，如NAD+、FAD、CoA
  • 5、活化中间代谢产物，如UDP-葡萄糖是糖原合成的活性原料；SAM是活化甲基的载体
• 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢
  • 1、从头合成途径（肝，小肠）
    • 原料：CO2、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、一碳单位（在胞质进行）
    • 过程
      • （1）次黄嘌呤（IMP）的合成：1）核糖-5-磷酸（磷酸戊糖途径生成）经过PRPP合成酶的作用下生成5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）、2）谷氨酰胺在PRPP酰胺转移酶作用下提供酰胺基取代PRPP上的焦磷酸，形成5-磷酸核糖胺（关键步骤）
      • （2）IMP转化为AMP、GMP
      • （3）ATP、GTP在激酶作用下经过两步磷酸化反应生成
    • 特点：嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子是上逐步合成嘌呤环的，而不是先合成嘌呤碱然后和磷酸核糖结合，这是与嘧啶核苷酸合成过程的明显区别。肝是体内从头合成核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺
    • 调节：以反馈调节为主，主要调控环节是PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶,均可以被产物别构抑制，底物激活；IMP转化为AMP,GMP为交叉调节，过量的AMP控制AMP的生成而不影响GMP的生成，对维持ATP、GTP浓度有重要意义
  • 2、补救合成途径
    • 1、利用现成的嘌呤碱重新合成嘌呤核苷酸：由PRPP提供磷酸核糖，腺嘌呤磷酸核糖转移酶催化
    • 2、利用嘌呤核苷通过腺苷激酶催化磷酸化反应生成腺嘌呤核苷酸
    • 生理意义：可以节省能量和氨基酸的消耗；脑和骨髓缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶系，只能进行补救合成
  • 3、体内嘌呤核苷酸可以相互转变
  • 4、脱氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平进行
    • 除了dTMP是从dUMP转变而来以外，其他所有脱氧核苷酸都是在二磷酸核苷水平上进行的，由核苷酸还原酶催化，NADPH提供电子和氢
  • 5、嘌呤核苷酸的抗代谢产物
    • 1、6-巯基嘌呤（6-MP）：结构与次黄嘌呤相似，1）可以通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，使PRPP的磷酸核糖不能向鸟嘌呤和次黄嘌呤转移，阻止补救合成途径；2）6-MP经过磷酸核糖化生成6-MP核苷酸结构与IMP相似，可以反馈抑制PRPP酰胺转移酶，阻断从头合成途径
    • 2、氮杂丝氨酸，结构与谷氨酰胺相似，干扰谷氨酰胺在从头合成途径的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的生成
    • 3、氨蝶呤和氨甲喋呤，都是叶酸类似物，可以竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原为FH2及FH4，得不到一碳单位，抑制核苷酸生成
    • 但上述药物缺乏肿瘤特异性，对生长较旺盛的阻止也有杀伤性，毒副作用较大
  • 6、分解终代谢产物是尿酸
    • AMP、GMP经酶的水解分别生成次黄嘌呤和鸟嘌呤，经过黄嘌呤氧化酶生成黄嘌呤，再经过一次黄嘌呤氧化酶的氧化生成尿酸（水溶性差，当高嘌呤进食、体内核酸大量分解，如白血病、恶性肿瘤等，或肾疾病而导致尿酸排泄障碍，均可导致血中尿酸升高）
    • 临床用别嘌呤醇治疗痛风症，1）别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似，可以抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成；2）生成别嘌呤核苷酸后一方面消耗了PRPP，另一方面反馈抑制了PRPP酰胺转移酶，抑制从头合成反应，减少核酸生成
• 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢
  • 1、从头合成途径（肝）
    • 1、原料：CO2、天冬氨酸、谷氨酰胺、一碳单位（dUMP生成dTMP时需要甲基化）
    • 2、过程
      • （1）尿嘧啶核苷酸的合成：1）CO2、ATP、谷氨酰胺在CPS2催化下生成氨基甲酰磷酸（尿素第一步也是生成这个）；与天冬氨酸结合生成氨酰天冬氨酸，生成乳清酸与核糖核酸结合，乳清酸核苷酸脱酸生成尿嘧啶核苷酸
      • （2）UTP在CTP合成酶作用下生成CTP
      • （3）dTMP或TMP的生成：dTMP是由dUTP经TMP合成酶甲基化生成的，亚甲基四氢叶酸作为甲基供体（TMP合成酶、二氢叶酸还原酶可以作为肿瘤化疗的靶点）
    • 3、调节：主要调节酶是CPS2，主要受UMP的反馈调节
    • 4、补救合成途径：与嘌呤核苷酸补救途径类似，嘧啶磷酸核糖转移酶将PRPP中的磷酸核糖与嘧啶结合；以及尿苷激酶
    • 5、抗代谢产物
      • 1、5-氟尿嘧啶（5-FU），结构与胸腺嘧啶相似，但是无活性，需要转变为FUTP或FdUTP才有生物学活性，FUTP可以掺入RNA分子，破坏其结构功能；FdUTP与dUTP结构相似，可以抑制dTMP合成酶，抑制dTMP的合成
      • 其余两个与嘌呤相同，阿糖胞苷、环胞苷能抑制CDP还原为dCDP，也能抑制DNA合成，作为抗癌药
    • 6、分解代谢：最终分解生成NH3、CO2、β-丙氨酸、β-氨基异丁酸，均易溶于水，后两者可以通过代谢中间产物进入TCA