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遗传代谢性疾病
遗传代谢性疾病的整理，遗传代谢性疾病是一类由基因突变引起的罕见疾病，其特征是由于基因异常导致的调控蛋白异常，从而影响了相应物质的生理功能。
编辑于2024-04-27 22:19:24- 相似推荐
- 大纲
遗传代谢性疾病
染色体疾病
21三体综合征
最常见的常染色体病
胚胎体细胞内存 在一条额外的21号染色体
智能落后
嵌合体型患儿智能障碍较轻
特殊面容
眼距宽、鼻梁低平、前囟大且关闭延迟； 颈短而宽；表情呆滞
生长发育迟缓
骨龄落后于实际年龄，出牙迟且顺序异常 肌张力低下；手指粗短，小指尤短
皮纹特点
通贯手
其他
50%患儿伴有先天性心脏病；消化道畸形 先天性甲状腺功能减退症和急性淋巴细胞性白血病高
核型分析
标准型：47,XY( 或XX),+21
易位型：染色体总数为46条 最常见核型为46, XY( 或XX),-14,+t(14q21q) 14号染色体为主，少数为15号或13号染色体
嵌合体型：正常细胞+21三体细胞形成嵌合体，核型为46,XY (或XX)/47.XY(或XX),+21
鉴别诊断
先天性甲状腺功能减退症：颜面液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙 、喂养困难、便秘、腹胀等症状，测血清TSH、T4、T3和核型分析鉴别
产前筛查
羊水细胞或线毛膜细胞染色体检查
B超测量胎儿颈项皮肤厚度
高通量DNA排序技术可无创性产前诊断
先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）
性染色体异常
细胞内X染色体缺失或结构发生改变
典型患者：出生时即身高、体重落后， 新生儿期可见颈后皮肤过度折叠及手、足背发生水肿等特殊症状
女性表型：生长缓慢，身材矮小，颈短，颈蹼， 后发际低；乳距增宽，皮肤多痣，有肘外翻。 青春期无性征发育、原发性闭经、外生殖 器呈幼稚型，婚后不育
先天畸形：主动脉缩窄、肾脏畸形(马蹄肾、易位肾等), 指(趾)甲发育不良，第4、5掌骨较短
核型分析
单体型：45,X或者45,XO是最多见
嵌合型：45,X/46,XX
X染色体结构异常：46,Xde(Xq)或者46,Xdel(Xp)
治疗
目的：改善患儿成年最终身高和性征发育，保证心理健康
药物：重组人生长激素 可改善身高,每晚皮下注射0.15U/kg。
人工周期治疗：青春期可用雌激素进行替代疗法，从12~14岁开始，先用小剂量炔雌醇12.5g/d 治疗6~12个月，再进行周期性的雌激素孕激素疗法
先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）
性染色体异常
性发育不良，无精子产生，患 者不育；性格孤僻、神经质
促性腺激素水平高，血浆睾酮水平较正常低
核型为47,XXY;少数为嵌合型46,XY/47.XXY;48,XXYY及49,XXXYY等核型。
治疗：11岁起开始雄激素治疗，促进第二性征的发育
基因组病
染色体/DNA片段的微缺失或微重复
分为两类：染色体微缺失综合征和 染色体微重复综合征
辅查：全基因组高通量检测染色体/DNA片段的自发突变
对症治疗为主
糖 类 代 谢 障 碍
先天性乳糖酶缺乏症
常染色体隐性遗传
其致病基因LCT位于2q21.3。极罕见
临床表现：喂奶类，严重水泻（渗透性水样便），不伴呕吐，合并脱水和严重代谢性酸中毒。大便pH<5.6;还原糖定性试验可能呈阳性。停止喂给含乳糖的乳制品，症状可消失。
治疗：无乳糖配方奶粉替代治疗
基因分析：LPH基因缺陷
先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏
常染色体隐性遗传
患者食用蔗糖或淀粉后无法吸收，引起的腹胀、腹泻（迁延性、慢性腹泻）。
呼气氢实验口服蔗糖显示呼出气中氢含量增高，小于4岁的孩子难配合
肠黏膜活检做酶学分析
基因分析：SI基因缺陷
葡萄糖-半乳糖吸收不良症
常染色体隐性遗传
小肠黏膜上皮细胞膜上的Na+-葡萄糖共同转运系统缺陷
基因分析：SGLT1基因缺陷
喂给葡萄糖水或乳汁后，多在生后4天内发生严重腹泻，大便为水样、酸性，并含糖类,血糖检测浓度正常或偏低，但尿糖还原糖阳性
治疗
不可使用口服补液盐，因其中含有葡萄糖
停止喂给含有葡萄糖和半乳糖的食物
半乳糖血症
常染色体隐性遗传
半乳糖代谢途径中的半乳糖激酶(GALK)、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GALT) 、尿苷二磷酸半乳糖表4-异构酶(GALE)缺陷
GALT是管家酶，肝脏、红细胞及其他组织均有表达，GALT缺乏型最多见，且严重
临床表现（生后1周内即可发病）
GALT缺乏性：喂给乳类数日即出现呕吐、拒食、体重不增和嗜睡等，继而呈现黄疸和肝大。在发病早期用裂隙灯检查，可发现晶状体白内障形成。
GALK缺乏性：较少见。主要表现白内障，无肝、脑损害。患者应终身避免摄入含乳糖的食物。
GALE缺乏性：罕见
新生儿筛查：Beutler试验(查GALT，假阳性高)、Paigen试验或串联质谱；测定酶活性
治疗：改用无乳糖奶粉
遗传性果糖不耐症
常染色体隐性遗传
果糖代谢途径中的果糖二磷酸醛缩酶缺乏
人工喂养的新生儿常在2~3天内出现呕吐、腹泻、脱水、休克和出血倾向等急性肝衰竭症状
低血糖、肝细胞坏死、肝硬化；进食含果糖食物后出现恶心、呕吐和低血糖症状。
辅查：一过性低血糖，血磷、血钾降低。血清果糖、乳 酸、丙酮酸、甘油三酯和尿酸增高。检测尿液果糖
治疗：立即终止一切含果糖和蔗糖食物
糖原贮积症
常染色体隐性遗传，IV型为X连锁隐性遗传
糖原分解、糖酵解、葡萄糖释放和糖原合成过程中的酶缺陷
I、Ⅲ、IV、VI、IX型以肝脏病变为主，且I、Ⅲ和IV型肝损害最严重
Ⅱ、V和VⅡ型以肌肉病变为主
临床表现
重症：新生儿期可出现严重低血糖、酸中毒、呼吸困难和肝大等；
轻症：婴幼儿期因生长迟缓、腹部膨胀等原因就诊。
身材明显矮小：生长迟缓，骨龄落后、骨质疏松和肌肉松弛
肝大；出血倾向
代谢紊乱:慢性乳酸酸中毒。四肢伸侧皮下可见黄色瘤。尿酸高
辅查：低血糖和乳酸血症；肝组织活检和酶学分析可确诊。
基因分析G6PC基因缺陷
治疗：目标是维持血糖正常；生玉米淀粉。
丙酮酸羧化酶缺乏症
常染色体隐性遗传
临床表现：（反复发作性代谢性酸中毒）
A型：生长发育迟缓和神经系统症状为主
B型：酶活力严重缺乏，新生儿期即可发病，乳酸酸中毒明显，全身肌张力亢进或减退，伴有肝大和惊厥发作、昏迷等神经系统症状。
脑MRI最常见囊性脑室周围白质软化；酶学分析肝组织或成纤维细胞酶活力检测可确诊。
无满意治疗方法，预后不良
氨基酸疾病
苯丙酮尿症(PKU)
常染色体隐性遗传
诊断
细菌抑制法(Guthrie)，血苯丙氨酸>0.24mmol/L即为筛查阳性
智力落后、皮肤和毛发色浅淡、汗液和尿液有鼠臭味
治疗
低苯丙氨酸饮食，至少坚持到青春期
低苯丙氨酸饮食可能出现低血糖、低蛋白血症、大细胞贫血、榄皮病样皮疹、腹泻等
BH4缺乏型，补充BH4、左旋多巴和5羟色氨酸，一般不需饮食治疗
怀孕前应重新开始饮食控制
分型：典型苯丙酮尿症和BH4缺乏型苯丙酮尿症两种
临床表现
皮肤和毛发逐渐变浅，虹膜色素减少
BH4缺乏型常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智力落后明显
智力低下、癫痫发作
排出苯乙酸：发霉样(鼠尿)气味
尿有机酸分析，血苯丙氨酸持续在1.22mmol/L(20mg/dl)以上
枫糖尿症(MSUD)
常染色体隐性遗传
尿中排出大量a- 酮-β-甲基戊酸，具有枫糖气味
分型
典型枫糖尿症（最常见最严重的一型）
出生后第4~7天逐渐呈现嗜睡、不宁、哺乳困难、体重下降、低血糖、酮症酸中毒、前囟饱满等；肌张力减低和增高交替出现，常见去皮质样痉挛性瘫痪、惊厥和昏迷等；尿有枫糖浆味
轻(或中间)型
血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高
间歇型
平时无症状，由感染、手术、摄入高蛋白饮食等诱发
硫胺有效型
使用维生素B1治疗可使患儿临床症状好转
二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)缺乏型
罕见，有严重乳酸酸中毒
辅查
Guthrie细菌生长抑制法：亮氨酸浓度 >305μmol/L(4mg/d1)时，检测尿中支链酮酸排出量
本病特有的L-别异亮氨酸
急性期低血糖
诊断
生后4~7天出现逐渐加重的嗜睡、喂养困难、体重下降，严重者可出现明显脑病改变，尿及汗液中有枫糖浆味儿，血中支链氨基酸增多，a-酮异戊酸浓度增高，检出L-别异亮氨酸。尿液中α-羟异戊酸增高可诊断
治疗
必须限制支链氨基酸的摄人量
肝移植
酪氨酸血症
I型
急性型：新生儿期起病，以急性肝衰竭为主要表现、临床上可表现为肝大、黄疸、拒食、呕吐、生长迟缓、凝血功能障碍
亚急性型和慢性型：在6月龄~2岁起病，肝功能损害，肾小管功能和周围神经系统损害
慢性型患者可在肝硬化的基础上，进展为肝细胞癌
肝癌风险高
辅查
血尿琥珀酰丙酮、酪氨酸明显增高
酶学分析和基因分析
诊断
血氨基酸分析和尿有机酸分析检测出琥珀酰丙酮明显增高即可诊断
治疗
低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食
尼替西农 (NTBC) 治疗
肝移植
Ⅱ型
Ⅲ型。
同型胱氨酸尿症
常染色体隐性遗传
胱硫醚合成酶缺乏型最常见,症状最典型
临床表现
5~9个月间起病，骨骼异常、晶状体脱位、血栓形成、智力发育落后、惊厥等。
骨骼异常：四肢和指趾细长
辅查
血、尿氨基酸分析：尿液中排出大量同型半胱氨酸
皮肤成纤维细胞、羊水测定酶的活性
治疗
大剂量维生素治疗。先用维生素B6 100~500mg/d,连用数周，有效后渐减量，维持于最低有效量(约为25mg/d)。无效者加用叶酸10~20mg/d, 维生素B12 0.5~1.0mg/d。大剂量维生素完全无效者，应限制甲硫氨酸入量，补充胱氨酸，加用甜菜碱。
高组氨酸血症
常染色体隐性遗传
多数属于良性疾病
婴儿期易感染，部分患儿存在智力低下、行为异常如咬手 指、破坏性行为、孤独症
测定血浆组氨酸浓度
肝脏或皮肤角质层组氨酸酶学分析可确诊
一般无需治疗
眼-脑-肾综合征（Lower综合征）
X连锁隐性遗传（膜对氨基酸转运障碍）
生长迟缓、皮肤苍白、智力落后和语言障碍
佝偻病症状自婴儿期即己明显；先天性白 内障；肌张力下降，腱反射减低或消失；行为异常
治疗：应用维生素D和碱性液治疗佝偻病和酸中毒
尿液检查氨基酸尿
黑酸尿症
常染色体隐性遗传
尿黑酸氧化酶缺陷
新鲜尿颜色正常，置于空气中则变成棕黑色
尿液中可检出大量尿黑酸
减少苯丙氨酸和酪氨酸的摄入
白化病（遗传性黑素合成障碍）
全身性白化病：常染色体隐性遗传
皮肤、毛发、虹膜、视网膜、脉络膜均无黑素。皮肤呈弥漫性乳白 色或淡粉红色，阳光照射易发生红斑，无色素沉着
皮肤型白化病：常染色体显性遗传
症状限于皮肤和毛发，对眼部无影响
眼球型白化病：性连锁隐性遗传
多见于男性，眼底缺乏色素,脉络膜血管清楚可见，虹膜透明，有眼震颤
有 机 酸 疾 病
甲基丙二酸血症(MMA)
常染色体隐性遗传
严重的间歇性酮症酸中毒
有多种生化酶缺陷
嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、呼吸窘迫和肌张力低下
血、尿有机酸分析可以诊断本症
治疗
尽早限制蛋白质摄入
L-肉碱和维生素可能有效；维生素B12有效型患者可以长期口服
丙酸血症(PA)
常染色体隐性遗传
丙酰辅酶A羧化酶缺乏所致丙酸及其前体分解代谢障碍
反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐受和血浆甘氨酸水平显著增高
早发型:初发症状多为喂养困难、呕吐、脱水、低体温、嗜睡、肌张力低下、惊厥和呼吸困难，若未及时治疗，出现酮症、代谢性酸中毒、高氨血症、昏迷
迟发型①慢性进展型：表现发育迟缓，慢性呕吐、蛋白质不耐受，运动障碍，肌张力障碍等；②间断发作型：类似早发型的急性发作
诊断
原因不明反复发生的呕吐、惊厥、酸中毒、发育落后、肌张力异常、昏迷，应考虑本病
治疗
采用除异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸的特殊奶粉或氨基酸奶粉
左卡尼汀：有助于排泄丙酸及其代谢产物
新霉素或甲硝唑：新霉素50mg/(kg·d),甲硝唑10~20mg/(kg·d) 口服，可抑制肠道细菌的繁殖代谢，减少肠道细菌代谢产生丙酸。间断性或急性期使用
异戊酸血症(IVA)
常染色体隐性遗传（特殊的汗脚味）
异戊酰辅酶A脱氢酶缺陷
异戊酸、3-羟基-异戊酸、异戊酰甘氨酸等代谢物质在体内蓄积
致大量异戊酸等代谢旁路产物增加，形成有机酸血症
急性期有特殊的汗脚味
确诊需要依赖串联 质谱和基因分析
治疗
减少亮氨酸摄入，补充特殊配方奶粉
左旋肉碱【50~100mg/(kg·d)】和甘氨酸【150~250mg/(kg·d)】,分3~4次口服
脂 肪 酸 代 谢 障 碍
原发性肉碱缺乏症 (PCD)
常染色体隐性遗传
细胞膜上肉碱转运蛋白基因突变导致严重肉碱缺乏引起脂肪酸β氧化代谢障碍
机体需要脂肪动员供能时不能提供足够能量
肌肉、肝脏、心脏受累的症状，表现肌无力、食欲减退、呼吸困难等，可以考虑原发性肉碱缺乏症
治疗
肉碱替代治疗和饮食干预：左旋肉碱
限制长链脂肪酸摄入，有助于改善心肌肥厚
多种酶的遗传性缺陷引起脂肪酸的转运和β氧化过程异常
溶 酶 体 病
黏多糖贮积症 (MPS)（面容丑陋）
常染色体隐性遗传，Ⅱ型呈X连锁隐性遗传
鉴别诊断
诊断
溶酶体水解酶缺陷，导致酸性黏多糖(葡糖氨基聚糖)不能完全降解，引起黏多糖在体内积聚而症状，主要以骨骼改变为特征，
临床表现
面容丑陋，前额突出，前后径长鼻梁低凹，扁平而宽，唇厚外翻，舌大牙稀疏、小，牙龈肥厚
智力落后大多数智力在1岁之后出现落后，IS型、IV型、VI型智力正常
尿液中黏多糖阳性、白细胞和成纤维细胞酶活性检测以及基因检测
缺乏根治的方法
戈谢病(GD)（溶酶体葡糖脑苷脂）
常染色体隐性遗传
β-葡糖苷酶基因突变导致该酶缺乏
溶酶体葡糖脑苷脂（单核巨噬细胞内）不能被有效水解，在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积
分型
非神经病变型 (I型)
以肝脾大和贫血就诊
骨病：骨质减少、骨质疏松、病理骨折，骨危象等
神经病变型(Ⅱ型)
肝大、脾大，有吸吮、吞咽困难，生长发育落后
神经系统症状：颈强直、头后仰、肌张力增高、角弓反张、腱反射亢进，最后变为软瘫，无反应。
亚急性神经病变型(Ⅲ型)
脾大就诊
中枢神经系统症状：斜视、肌阵挛性抽搐、共济失调、精神错乱等
诊断
不明原因肝脾大的患儿，不论是否伴贫血、血小板减少、骨病以及神经系统障碍，都应该怀疑戈谢病
戈谢细胞检查：骨髓涂片在片尾可找到戈谢细胞
β-葡糖苷酶活性检测
治疗
对症治疗措施
酶疗法(ERT)将外源的酶输注人体内
骨髓移植、基因治疗
尼曼-皮克病 (NPD)鞘磷脂沉积病
常染色体隐性遗传
肝脾大、神经系统受损
细胞鞘磷脂代谢障碍，导致后者贮积在肝、脾、骨髓、肺脏、淋巴结和脑组织等组织器官中
原因不明的肝脾大患儿，不论是否伴有神经系统症状，都应考虑本病
诊断
A型初步诊断：骨髓涂片找到典型的泡沫细胞即
确诊：酶活性检测
治疗
对症治疗为主，抗感染治疗以及脾切除等
过 氧 化 物 酶 体 病
肾上腺脑白质营养不良 (ALD)（脂肪酸氧化代谢障碍）
X连锁隐性遗传病（ABCDI基因致病基因）
过氧化物酶体内脂肪酸氧化代谢障碍，引起饱和极长链脂肪酸在组织和体液中积聚，诱发中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺功能不全
脂肪酸直接毒性
分型
儿童脑型：多于3~10岁发病，神经系统障碍，伴有肾上腺功能不全。发病1~2年后病情恶化形成植物人状态
青少年脑型：11~21岁起病，视力受累是最常见的首发症状
成人脑型：于21岁以后起病
诊断
临床表现、脂肪酸 (VLCFA)水平、基因检测以及头颅影像学检查
ABCDI基因是目前已知的唯一致病基因
颅脑MRI：胼胝体压部早期受累，呈”蝶翼状"
饮食治疗、激素替代治疗、造血干细胞移植、基因治疗以及对症支持治疗等
线粒体病
线粒体酶的功能缺陷导致ATP合成障碍
母系遗传和孟德尔遗传
线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，无氧代谢增加 、氧自由基产生过多和细胞凋亡
诊断
组织器官的能量代谢障碍所致的临床表现
乳酸水平增高
肌肉组织活检发现大量的异常线粒体
肝豆状核变性（Wilson病）
肝脏损害及脑豆状核变性，铜代谢障碍
常染色体隐性遗传
诊断
Coombs试验阴性的急性血管内溶血
血清铜蓝蛋白降低+（3项中1项）
①K-F环阳性
②24小时尿铜>100μg, 需除外铜污染
③肝铜浓度>250μg干重以上
鉴别诊断
病因
致铜经胆汁排泄障碍，引起铜在体内各 种组织中沉积
铜代谢障碍主要包括：①铜经胆汁排泄障碍。②铜与铜蓝蛋白结合率下降
①无症状期；②肝损害期；③肝外症状期
临床表现
不同程度的肝损害
肝豆状核变性所致的帕金森样症状
精神症状：①行为异常；②情感障碍；③精神分裂症样
角膜K-F环：由于角膜内弹力层有铜的沉积，在角膜边缘形成色素环，呈棕色、棕灰色或棕黄色。宽约1~3mm, 称Kayser-Fleisher环
溶血性贫血、肉眼血尿或持续性镜下血尿、佝偻病可作为首发症状
辅查
血清铜蓝蛋白降低，胆汁排铜减少，尿排铜增加肝含铜增加
治疗
低铜饮食
促进铜的排泄：青霉胺
减少铜的吸收：(1)锌盐(2)四硫钼酸胺
基 因 组 印 记 疾 病(GIDs)
Angelman综合征
发作性大笑、小头
Prader-Willi综合征(PWS)
父源性染色体基因表达缺乏
婴幼儿期松软儿、症状性病态肥胖
Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)
新生儿低血糖，巨大儿，巨舌症，偏侧发育过度，胎儿脐膨出等
治疗
主要是以对症治疗为主的疾病综合管理