环境毒理学（一）

环境毒理学，体内外实验的外源化合物，存在于人类生活和外界环境中，与人类接触并进入有机体，具有生物活性，有损害作用，非人体成分和营养结构。

绪论

• 体内外实验
  • 外源化合物 存在于人类生活和外界环境中，与人类接触并进入有机体，具有生物活性，有损害作用，非人体成分和营养结构
  • 环境污染物对机体作用的特点
    • 接触剂量小 ·长时间内反复接触甚至终生接触 ·多种污染物同时作用于机体 ·接触人群的易感性差异较大 ·有些环境污染物会进一步转化成的污染物，二次污染，可能产生更大的危害
  • 体外实验（哺乳动物）
    • 器官水平（器官灌流 组织培养）细胞水平 亚细胞水平 分子水平
    • 特点 优点：简单，快速，经济，条件易于控制；缺点；缺乏神经体液调节的控制，不能全面反映生物学特性
  • 体内实验（大鼠，家兔，豚鼠，仓鼠）
    • 可严格控制接触条件，测定多种类型毒作用
    • 可外推到人
    • 整体动物试验的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性的不确定性 ◆实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同,有时甚至存在着质的差别 ◆高剂量向低剂量外推的不确定性 ◆小数量实验动物到大量人群外推的不确定性 ◆成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性
    • 现场环境的生物监测
    • 环境样品中的生物监测
    • 借助已有毒理学研究资料选择 气体、蒸气对粘膜的刺激作用 ——猫 毒物对皮肤的局部作用———— 豚鼠或兔(皮肤对刺激物的反应近似于人) 过敏性反应——豚鼠(易于致敏) 观察致呕吐作用的实验研究————狗、猫 外界环境因素引起机体体温过高及体温过低的反应———兔或猫(大鼠、小鼠对于体温调节不稳定)
    • 高血压病理_-----狗、兔、大鼠(易出现血压变化) 物质的致癌作用----- 小鼠和大鼠 慢性中毒损害实质性脏器的毒物----小鼠(实质性脏器容易患病变)
    • 个体选择
      • 年龄，性别，体重，生理状况，健康状况
    • 染毒方式和途径
      • 经口-----灌胃，饲喂，吞咽胶囊
        • ·优点：符合人类接触毒物的方式，方法简单易操作
        • 缺点：浪费损失多，摄入量不足
      • 经呼吸道 ----静氏吸入毒法和动氏吸入毒法（动氏吸入的特点：可以提供新鲜的气体）
      • 经皮肤
      • 其他方式----注射（静脉，腹腔，皮下，肌肉）
  • 急性毒性试验
    • 哺乳动物，动物采用小鼠，大鼠，豚鼠
    • LD50的计算方法：寇氏法和概率单位法，LD50越小，毒性越大
    • 发光细菌 青海弧菌（淡水湖菌）
      • 优点：细菌生物机体小、种群数量大、生长繁殖快、生存简单方便、实验费用低、对环境变化反应快、生长便利等特点快速、简便、灵敏、廉价
    • 梨形四膜虫 快速、简便、灵敏、廉价常用于药物，有机物，无机物，水污染物毒理学环境评价
    • 蚯蚓急性毒性试验 土壤环境毒理学实验对象（赤子爱胜）
    • 两栖类
    • 禽鸟类急性毒性试验 食物链对化学品的安全性评价
  • 急性蓄积实验（常用大鼠或小鼠）-----物质蓄积和功能蓄积
    • 蓄积系数法
    • 20天蓄积实验法
    • 生物半减期发
  • 亚慢性和慢性毒性实验
    • 慢性毒性实验的主要目的：最低有害剂量和为观察到有害作用剂量
    • 慢性毒性实验结束后，将部分动物养一到两个月的目的不包括：补充实验动物数目的不足
    • 急性，亚慢性，慢性实验选择的动物年龄为：初成年，断乳不断，初断乳
• 转化与迁移（吸收，分布，代谢和排泄）
  • 生物转运
    • 特殊转运
      • 简单扩散 驱动力是浓度梯度
      • 滤过 驱动力是渗透压或流体静脉
    • 被动转运
      • 主动运输（驱动力是能量流动，要载体，可逆浓度）
      • 易化扩散（自发从高浓度向低浓度，需要载体）
      • 膜动转运 （吞噬，胞吞，胞饮）
    • 吸收的方式
      • 消化道，呼吸道，皮肤，其它（注：胃里吸收有机酸，小肠吸收有机碱）
    • 分布（不同外源化合物分布不均匀的原因————血流量，器官与外源物的亲和性，屏障）
    • 贮存 血浆蛋白质 肝脏和肾脏 脂肪组织 骨骼组织
    • 排泄 经肾随尿液排出 经肝脏排出 经呼吸道 其它
    • 生物转化的类型
      • 1相反应——氧化（微粒体和非微粒体），还原，水解
      • 2相反应——结合反应
        • 结合反应类型 葡萄糖醛酸结合，硫酸结合，谷胱甘肽结合，乙酰化，甲基化，氨基酸结合
      • 生物转化的复杂性
        • 多样性，连续性，两重性，代谢饱和状态
      • 动力学参数 表观分布容积 半减期 消除速率常数
    • 生物迁移
      • 根据环境中发生机械迁移的作用力不同分为
        • 机械性迁移
          • 气的机械性迁移，水的机械性迁移，重力的机械性迁移
        • 物理化学迁移
          • 分化淋溶作用，溶解挥发作用，酸碱作用，络合作用，吸附作用，氧化还原作用
        • 生物迁移
          • 生物浓缩，生物积累，生物放大
    • 影响毒作用的因素
      • 毒物因素
        • 化学性质：同系物，卤代，羧化
        • 物理性质：溶解度（水溶性和脂溶性），电离度，挥发度和蒸气压，分散度和纯度
      • 机体因素（种属品系和个体差异，年龄，性别，健康状况，遗传，饮食，心理健康）
      • 接触因素
      • 环境因素（湿度，温度，气压，噪声，紫外线）
      • 环境化合物相互作用（联合作用）
        • 相加作用 协同作用和增强作用 拮抗作用 独立作用
    • 毒物作用
      • 剂量——效应关系
        • 指接触某一化学物的剂量与个体呈现某种生物学反应之间的关系，其反应强度可被定量地测定，用计量单位表示。这类量资料称为量反应。
      • 剂量一反应关系
        • 指接触某一化学物的剂量与群体中出现某种反应的个体在群体中所占比例的关系，其所占比例可以百分率或比值表示，死亡率、肿瘤发生率等;其观察结果只能以“有”或“无“异常”或正常”等记数资料来表示。这类计数资料的反应，称为质反应或称为全或无反应。
        • 分类：直线型，抛物线型，S型（S型又分为对称性和非对称性，大多数都是非对称性的）
      • 2、致死剂量或浓度 LD或LC) :
        • 表示一次染毒后引起受试动物死亡的剂量或浓度，但在一群体中，死亡个体的多少有很大程度的差别， 所以对致死量还应进-一步明确下列几种概念: (1) 绝对致死剂量或浓度(L .D（100）；LC100)表示一群受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。 (2)半数致死剂量或浓度(LD5o; LC5o) :能引起一群受试动物的50%死亡的最低剂量或浓度。 (3)最小致死剂量或浓度( MLD;MLG) :能使一群受试动物中仅有个别个体死亡的最高剂量或浓度。 (4)最大耐受剂量或浓度(LC,) :能使一群受动物虽然发生严重中毒，但全部存活无一死亡的最高剂量或浓度。
      • 3、半数效应剂量(EDso)
        • 指外源化学物引起机体某项生物效应发生50%改变所需要的剂量。若以某种酶的活性作为效应指标，整体实验可测得抑制酶活性50%时的剂量(ED5o) ;离体实验可测得抑制该酶活性50%时的化学物浓度称为半数抑制浓度median inhibition concentration, IC50)
      • 4、最大无作用剂量(max imal no-effect level) :指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。
        • (1)每日容许摄入量(acceptable daily intake,ADI) :指人类终生每日摄入该外来化学物对人体不致引起任何损害作用的剂量。 (2)最高容许浓度(maximum allowableconcentration, MAC) :指某一环境污染物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。
      • 5、最小有作用剂量(minimal effect level, MEL) :也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的最低剂量。