补体系统和细胞因子

阐述了免疫学两种重要的分泌型物质，其中补体系统的重点内容为三种途径，为后续免疫学课程打下重要基础。

补体系统和细胞因子

• 补体系统
  • 补体的组成与生物学特性
    • 概念
      • 补体
        • 存在于人和脊椎动物血清与组织液中一组经活化后具有酶活性的不耐热的蛋白质
        • 不耐热（56℃，30min灭活，以巴氏灭菌为标准）
    • 组成
      • 固有成分（与补体活化有关）
      • 调节分子（对补体合成、抑制调节作用）
      • 补体受体（存在细胞膜表面）
    • 命名
      • 经典激活途径的固有成分按发现先后顺序从C1-C9
      • 其它成分以大写英文字母命名：B因子、D因子、P因子、I因子等
      • 补体调节蛋白多以功能命名如C1抑制物、C4结合蛋白等
      • 补体的片段在其符号后加小写字母，大片段加b（有效片段），小片段加a，如C3b与C3a，注意C2是例外，一部分C2a表示大片段，而一部分书籍的C2a表示小片段
      • 活化片段上加一横线，灭活片段前加i，如iC3b
    • 理化性质
      • 均为糖蛋白 / 球蛋白，且多数为β-球蛋白
      • 对热不稳定，易失活，紫外线、物理震荡均可使补体失活
    • 代谢
      • 来源
        • 绝大部分由肝细胞分泌，少数（炎症病灶）来源于巨噬细胞
      • 生物合成调节
        • 存在组织特异性（如C3的含量最多）
        • 受多种因素的影响（细胞因子、激素等）
      • 分解代谢
        • 代谢率极快，一直处于消耗状态
  • 补体激活途径
    • 途径
      • 经典途径
        • 激活物（识别）
          • 条件
            • 与抗原结合的IgG、IgM复合物（免疫复合物激活，即特异性免疫才有）
            • 必须同时与两个不同的IgG、IgM分子的Fc段结合
            • 游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体
          • C1识别及活化
        • 活化
        • 重点阶段总结
          • 形成抗原抗体复合物
            • 激活C1q——C1r——C1s
              • 形成C4b2b，即C3转化酶
                • 形成C4b2b3b，即C5转化酶
                  • 形成C5b6789n复合物，即攻膜复合物MAC，形成穿膜孔道使靶细胞裂解
      • 凝集素途径（MBL途径）
        • 激活物
          • 病原体表面的糖结构
          • MASP（MBL相关丝氨酸蛋白酶）的活化，与C1的作用类似，激活C4
        • 活化
        • 与经典途径的区别：一个是特异性免疫，一个是固有免疫
      • 旁路途经（最古老，更经典）
        • 激活物
          • 细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等
          • 激活物实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面
        • 活化
          • 正常情况下，C3在体内不停进行“演习”，而I因子会及时灭活C3b，对于没有及时灭活的C3b会在B、P、D因子的作用下活化为C3bBb，此时H因子会协助I因子将C3bBb灭活（免疫系统的多级性能够保证每一步都能进行精确调控），而一旦有了接触表面，I因子则无法灭活C3b，C3bBb迅速形成C3bnBb正反馈循环，激活补体系统
    • 攻膜阶段（三条途径共同结果）
      • 细胞膜表面的C5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复和物。该复和物诱发C9在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构MACs，造成胞膜的穿孔损伤（细胞内液的渗透压一般高于细胞外液，故而细胞吸水破裂）
    • 联系与比较
  • 补体激活的调节
    • 经典途径的调节
    • 旁路途经的调节
      • H因子：抑制C3转化酶的组装和形成
      • 促进C3转化酶的解离旁路途径的正反馈调节作用
  • 补体的生物学意义
    • 补体的生物功能
      • 细胞毒作用
        • 溶解细胞(组织损伤与疾病)、细菌和病毒(抗微生物）
      • 调理作用
        • 附着在细菌表面，通过与吞噬细胞表面相应补体受体结合而促进吞噬细胞对其吞噬
      • 炎症介质作用
        • 过敏毒素作用
          • C3a、C5a与肥大细胞、嗜碱 性粒细胞表面受体结合→脱颗粒，释放组胺→血管 通透性增加、平滑肌收缩
        • 趋化因子作用
          • C5a→促进中性粒细胞浸润
      • 清除免疫复合物
        • 循环IC激活补体，籍C3b与表达CR1和CR3红细胞结合，而至肝清除
  • 补体与疾病的关系
    • 遗传性补体缺陷相关病
      • C3缺陷-反复化脓性感染
      • C1INH缺陷-遗传性血管神经性水肿
      • DAF缺陷-阵发性夜间血红蛋白尿
    • 补体与感染性疾病
    • 补体与炎症反应
    • 补体与器官移植
• 细胞因子
  • 概念
    • 细胞因子是指由机体多种细胞分泌的具有调控细胞分化、调节免疫功能和生理反应并参与病理反应的小分子蛋白质（在免疫细胞之间发挥信息传递作用，通过信号转导方式）
  • 细胞因子的共同特点
    • 细胞因子的基本特征
      • 小分子可溶性蛋白质，多为糖蛋白
      • 高效性
      • 通过结合细胞表面相应受体发挥作用
      • 可诱导产生，合成具有自限性
      • 半寿期短
      • 效应范围小，绝大多数为近距离发挥作用
    • 细胞因子的作用方式
    • 细胞因子的功能特点
      • 多效性、重叠性、协同性、拮抗性、网络性
  • 细胞因子的分类
    • 白细胞介素（IL）
      • 由白细胞产生，在白细胞中发挥调节作用
      • IL2（T细胞生长因子）
        • 诱导活化T、B细胞增殖分化
        • 增强NK细胞、单核巨噬细胞杀伤活性
    • 击落刺激因子（CSF)
      • 刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子
    • 干扰素（IFN）
      • 功能
        • 具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子
      • 类型
        • I 型干扰素
          • IFN-α,IFN-β主要由白细胞成纤维细胞和病毒感染细胞产生;具有抗病毒作用
        • II 型干扰素
          • IFN-γ,主要由活化T细胞和NK细胞产生;具有重要的免疫调节作用
    • 肿瘤坏死因子（TNF）
      • 能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子
      • TNF-α和TNF-β共用受体,功能相似,直接诱导肿瘤细胞凋亡(apoptosis); 引起发热（炎症反应）, 诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克
    • 生长因子（GF）
      • 具有刺激细胞生长作用的细胞因子为生长因子
    • 趋化因子（chemokine）
      • 能使细胞发生趋化运动的因子为趋化因子
      • 通过氨基端所含的C（半胱氨酸残基）分为亚家族
  • 细胞因子受体
    • 执行功能的方式：细胞因子与其相应受体结合，激活不同的信号转导途径，影响细胞代谢或者转录，从而调节自身受体或其他细胞因子受体的表达（详见生物化学）
    • 分类
    • 细胞因子受体共有链
      • 受体组成
        • 细胞因子结合亚单位
        • 信号转导亚单位（常常共用）
    • 可溶性细胞因子受体（sCKR）
      • 可结合细胞因子，与受体竞争结合配体，抑制细胞因子功能（临床常用）
    • 细胞因子诱饵受体
      • 与配体结合后不能启动生物学效应，能使细胞因子失活
    • 细胞因子受体拮抗剂
      • 竞争性抑制结合配体
  • 细胞因子的免疫学功能
    • 调控免疫细胞的发育、分化和功能
    • 调节机体的免疫应答（见后述章节）
      • 抗感染作用
        • 抗菌免疫
        • 抗病毒免疫
      • 抗肿瘤作用
      • 诱导细胞凋亡
    • Ig类别转换
  • 细胞因子与临床
    • 细胞因子与疾病的发生（表达异常）
      • 细胞因子风暴（短期内机体大量分泌多种细胞因子，引起炎症反应综合征）
      • 致热与炎症病理损害（TNA-α、IL-1是重要的炎症因子，引起发热，改变凝血功能）
      • 肿瘤发生及免疫逃逸（肿瘤细胞分泌细胞因子干扰免疫系统功能）
      • 免疫系统相关疾病
        • 超敏反应、自身免疫病、免疫缺陷病、器官移植排斥反应、代谢疾病等
    • 细胞因子与疾病的治疗
      • 直接治疗（刺激与补充细胞因子）
      • 拮抗治疗（阻断与抵抗细胞因子）