染色体畸变

这是一篇关于染色体畸变的思维导图，染色体畸变 (chromosome aberration)是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，是广义突变的一种类型。

染色体畸变

• 概念
  • 染色体畸变（chromosome aberration）是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，是广义突变的一种类型。
  • 数目畸变（numerical aberration）和结构畸变（structural aberration）两大类
  • 又可分为整倍性改变和非整倍性改变
• 染色体畸变发生的原因
  • 自发畸变（spontaneous aberration）和诱发畸变（induced aberration）
  • 化学因素
    • 药物
      • 环磷酰胺，氮芥、白消安（马利兰）、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变
      • 抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高
    • 农药
      • 某些有机磷农药可使染色体畸变率增高
    • 工业毒物
      • 如苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二烯、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变
    • 食品添加剂
      • 如硝基呋喃基糖酰胺 AF-2、环己基糖精等
  • 物理因素
    • 畸变率随射线剂量的增高而增高
    • 最常见畸变类型：染色体断裂、缺失、双着丝粒染色体、易位、核内复制、不分离等
  • 生物因素
    • 由生物体产生的生物类毒素
      • 真菌毒素：杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素等
    • 某些生物体如病毒本身可引起染色体畸变
      • 风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒
  • 母亲年龄
    • 当母亲年龄增大时，其所生子女的体细胞中某一序号染色体有3条的情况要多于一般人群
      • 母亲年龄越大（大于35岁），生育 Down 综合征患儿的危险性就越高
      • 生殖细胞在母体内停留的时间越长，受到各种因素影响的机会越多
• 染色体数目异常及产生机制
  • 人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组
    • 精子和卵子为单倍体（haploid）；受精卵则为二倍体（diploid）
  • 以人二倍体数目为标准，体细胞的染色体数目（整组 或整条）的增加或减少，称为染色体数目畸变
    • 整倍性改变
      • 如果染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以n为基数，成倍的增加或减少，则称为整倍性（euploidy）改变
        • 在2n的基础上，增加一个染色体组（n），则染色体数为3n，即三倍体（triploid）;若在2n的基础上 增加2个n.则为4n，即四倍体（tetraploid）
        • 三倍体以上的又统称为多倍体（polyploid）
        • 如果在2n的基础上减少一个染色体组，则称为单倍体
        • 只有极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为 2n/3n 的嵌合体
          • 双雄受精
            • 一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精（dispermy）
          • 双雌受精
            • 一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精，从而产生一个三倍体的合子
          • 核内复制，又称核内有丝分裂（endomitosis）
            • 在一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次
    • 非整倍性改变
      • 一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条，称非整倍性（aneuploidy）改变
        • 亚二倍体
          • 当体细胞中染色体数目少了1条或数条时，称为亚二倍体，可写作2n-m（其中m<n）
            • 临床上常见的单体型有21号、22号和X染色体的单体型，核型为45，XX（XY），-21;45，XX（XY），-22和45，X
            • 如果患者细胞中一对同源染色体同时缺失，即减少了一对同源染色体（2n-2），称为缺体型（nullisomy）
        • 超二倍体
          • 当体细胞中染色体数目多了一条或数条时，称为超二倍体，可写作2n+m（其中m<n）
            • 若细胞内染色体数目为47，即构成该染色体的三体型（trisomy）（2n+1）
            • 三体型以上的非整倍体统称为多体型（polysomy），常见于性染色体中，如性染色体四体型（48，XXXX;48，XXXY;48，XXYY）和五体型（49，XXXXX∶49，XXXYY）
            • 同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体称嵌合体（mosaic）
            • 有时细胞中某些染色体的数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，但不是正常的二倍体核型，则称为假二倍体 (pseudodiploid)
      • 非整倍体的产生原因
        • 染色体不分离
          • 染色体不分离发生在受精卵卵裂早期的有丝分裂过程
            • 不分离发生在第一次卵裂，则形成具有两个细胞系的嵌合体，一个为超二倍体细胞系，一个为亚二倍体细胞系
            • 不分离发生在第二次卵 裂以后，即形成具有三个或三个以上细胞系的嵌合体（46/47/45）
          • 减数分裂时发生染色体不分离
            • 染色体不分离发生在第一次减数分裂，使得某一对同源染色体不分离，同时进入一个子细胞，所形成的配子中，一半将有24条染色体（n+1）， 另一半将有22条（n-1）
        • 染色体丢失（chromosome lose）又称染色体分裂后期延滞（anaphase lag）
          • 在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成。或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。
• 染色体畸变的分子细胞生物学效应
  • 染色体畸变（无论是数目畸变还是结构畸变）将引起遗传物质的改变，导致相应基因的改变
  • 染色体数目畸变的分子细胞生物学效应
    • 整倍体
      • 染色体数目整组的增加即形成整倍体，如三倍体（3n）和四倍体（4n）
        • 三极纺锤体（tripolar spindle）
    • 非整倍体
      • 单体由于丢失了一条染色体
        • Turner综合征，核型为45，X（假显性效应）
      • 三体是多了一条染色体
        • Down 综合征、18三体综合 征和13三体综合征
  • 染色体结构畸变的分子细胞生物学效应
    • 缺失的分子细胞生物学效应（人类染色体显带技术）
      • 缺失的致死效应
        • 染色体发生大片段的缺失即使在杂合状态下也是致死的，只有一部分存活下来，如5p~综合征（猫叫综合征）
      • 缺失的假显性现象
        • 如果缺失的区段中含某个显性基因，其同源染色体上与这一缺失区段相对应位置上的一个隐性基因就得以表现，这 种现象称为假显性（pseudodominance）
    • 重复的分子细胞生物学效应
      • 重复会导致减数分裂时同源染色体发生不等交换（unequal crossover），结果产生一条有部分片段缺失的染色体，和一条部分片段重复的染色体
    • 倒位的分子细胞生物学效应
      • 片段长度
        • 倒位染色体在减数分裂中的同源染色体联会配对时，如果倒位片段很小，该片段就可能不发生配 对，而其余区段配对正常
        • 如倒位片段很长，倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，形成一个环，称为倒位环（inversion loop）
      • 在臂内或臂间倒位的杂合子中由于倒位环内非姊妹染色单体发生了一次单交换，而交换的产物 都带有缺失或重复，不能形成有功能的配子，或相当程度地减少了杂合子中 的重组，此现象称为交换抑制（crossover suppressor）
        • 臂间倒位杂合子
          • 经过在倒位环内的奇数互换，随后形成的四条染色体中，一条是正常染色体，一条是倒位染色体，其余两条均为部分重复 和部分缺失的染色体
        • 臂内倒位杂合子
          • 经过在倒位环内的奇数互换，随后形成的四条染色体中，一条是交换型的双着丝粒染色体，断裂后形成带有缺失的 配子
    • 易位的分子细胞生物学效应（相互易位的纯合子没有明显的细胞学特征）
      • 易位杂合体在减数分裂的粗线期，由于同源部分的联会配对而形成特征性的四射体
        • 相间分离（alternate segregation）也称为对位分离
          • 一个 是正常的配子，一个是易位型配子，既没有重复，也没有缺失
        • 邻位分离1（adjacent segregation-1）
          • 是带A、B与带A、D的两条邻近的染色体走向同一极，另两条邻近的染色体走向另一极
        • 邻位分离-2（adjacent segregation-2）
          • 是带A、B的染色体与带C、B的两条邻近的染 色体走向同一极，其余的走向另一极
        • 3∶1分离
          • 其中一条染色体独自走向一极，其余三条染色体走向另一极
• 染色体结构畸变及其产生机制
  • 首先是染色体发生断裂（breakage），然后是断裂片段的重接（rejoin）。断裂的片段如果在原来的位置上重新接合，称为愈合或重合（reunion）
    • 如果染色体断裂后未能在原位重接，也就是断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，则可引起染色体结构畸变又称染色体重排（chromosomal rearrangement）
  • 染色体结构畸变的描述方法
    • 人类细胞遗传学命名的国际体制（ISCN）制定了有关人类染色体以及染色体畸变等的命名方法 （详见第八章）
      • 在简式中，对染色体结构的 改变只用其断裂点来表示。按国际命名规定，应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t）或三联字符号（如 del）写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明畸变染色体的序 号，第二个括弧写明断点所在的区号、带号以表示断点
      • 在详式中，除了简式中应写明的内容外，在最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成
  • 染色体断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制
    • 缺失
      • 缺失（deletion）是染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失
        • 末端缺失（terminal deletion）：染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连，在细胞分裂后期未能移至两极而丢失。如 图9-3A所示，1号染色体长臂的2区1带发生断裂，其远侧段（q21→qter）丢失。这条染色体是由短臂的末端至长臂的2区1带所构成
        • 中间缺失（interstitial deletion）指一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的无着丝粒片段丢失，其余的两个断片重接
    • 重复
      • 重复（duplication）是一条染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份
        • 原因是同源染色体之间的不等交换或姊妹染色单体之间的不等交换以及染色体片段的插人等
    • 倒位
      • 倒位（inversion）是某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180°后重接，造成染色体上基因顺序的重排
        • 臂内倒位（paracentric inversion）：一条染色体的某一臂上同时发生了两次断裂，两断点之间的片段旋转180°后重接
        • 臂间倒位（pericentric inversion）：一条染色体的长、短臂各发生了一次断裂，中间断片颠倒后重接，则形成了一条臂间倒位染色体
    • 易位
      • 一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位（translocation）
        • 相互易位（reciprocal translocation）是两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接。形成两条衍生染色体（derivative chromosome）
          • 当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称为平衡易位
        • 罗伯逊易位（Robertsonian translocation）又称着丝粒融合（centric fusion）当两个近端着丝粒 染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，两者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由 两条染色体的长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所致
          • 由于丢失的小染色体几 乎全是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因
        • 插入易位（insertional translocation），两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中 一条染色体的片段插入到另一条染色体的非末端部位
          • 只有发生了三次断裂时，才可能发生插入易位
    • 环状染色体
      • 一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两断端发生重接，即形成环状染色体
    • 双着丝粒染色体
      • 两条染色体同时发生一次断裂后，两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成了一条双着丝粒染色体(dicentric chromosome)
    • 等臂染色体
      • 一条染色体的两个臂在形态上和遗传结构上完全相同，称为等臂染色体(isochromosome)
    • 插入
      • 插入（insertion）是一条染色体的片段插入到另一染色体中的现象。它实际上也是一种易位。只有在发生了一共三次断裂时，"插入"才有可能发生。