导图社区 医学毒理学第十章发育毒性与致畸作用
这是一个关于毒理学第十章发育毒性与致畸作用的思维导图,包含发育毒性与致畸性、致畸(发育毒性)作用机制、发育毒性和致畸作用试验与评价等内容。
编辑于2023-12-17 16:31:14跟以前的相比更新了一遍,现在是超绝零基础也能包会的教程版,有助于帮助您熟悉知识要点,加强记忆。有需要的同学,可以收藏下哟。
这是一个关于药理学中枢神经药物的思维导图,详细介绍了遗传物质本身的变化及由此引起的变异,特别是可遗传的变异,并提到了两种主要类型的变异:自发突变和诱发突变。自发突变具有发生过程长、发生率极低的特点,与物种进化有关。而诱发突变则相反,发生过程短、发生率高,对人类有利有弊。描述了外源化学物致突变的类型,包括直接致突变物和间接致突变物。同时,探讨了外源化学物致突变的作用机制,以及可能导致的后果,如肿瘤、衰老、动脉粥样硬化以及新生儿畸形、死胎、发育迟缓、流产等。
这是一个关于毒理学第八章外源化学物致突变作用的思维导图,包含外源化学物致突变类型、 外源化学物致突变作用机制、机体对致突变作用影响等。
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第十章发育毒性与致畸作用
第一节概述
一、发育毒理学
是毒理学的重要分支学科,是研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中,由于出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等
二、致畸研究简史
反应停(thalidomide)事件
第二节发育毒性与致畸性
基本概念
畸形(malformation) :指发育生物体解剖学上形.态结构的缺陷。对外观、生理功能和(或)寿命等可产生有害影响,可以存活也可能死亡
致畸物( teratogen)
2.变异
是由遗传和遗传外因素控制的外观变化,或由于分化改变而引起的差异
指在同一-种属的子代与亲代之间或子代的个体之间,有时出现不完全相同的现象
3.胚体-胎体毒性
广义上包括孕体结构和功能方面的各种损害,狭义指孕体的死亡和生长发育迟缓,不包括结构畸形
区分胚体和胎体两个阶段
每个阶段损害的主要特点
4.发育毒性(developmental toxicity)
指出生前后接触有害因素,子代个体发育为成体之前诱发的有害影响,主要表现为:
发育生物体死亡
受精卵未发育即死亡;
胚泡未着床即死亡(早早孕丢失)
着床后发育到某一阶段死亡
早期死亡被吸收或自子宫排出(自然流产) 晚期死亡成为死胎
生长改变
生长迟缓,生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差
结构异常
指胎儿形态结构异常,即畸形
功能缺陷
即胎儿的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常
出生缺陷(birth defect):指婴儿出生前即已形成的发育障碍,包括畸形和功能缺陷。如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下裂、隐睾症等
不良妊娠结局(adverse pregnancy outcomes):指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代
发育毒性的作用特点和影响因素
与对其他器官系统的毒性作用相比,外源化学物的发育毒性作用有显著的特点:
致畸作用受到多种因素的影响,包括敏感期、遗传类型、剂量、母体毒性等
(一)发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期
卵子受精后一直发育直至出生为止,都称为孕体
从受精到新生儿的发育过程经历着:
着床前期
又称为分化前期,从受精时算起,到完成着床之前。 该期限在人类为11-12天;啮齿动物为前6天
这时受损伤的胚泡容易死亡,称为着床前丢失。有些化学毒物作用于胚泡,使之死亡而丢失
着床前期发育毒性
一般认为,此时很少发生特异的致畸效应。 也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子
器官形成期最容易引起畸形的阶段
孕体着床后,直到硬腭闭合的一段时间。是发生结构畸形的关键期,也称致畸敏感期。在此期间,大多数器官对致畸作用有特殊敏感期,即所谓的时间“ 靶窗”
自受精之日计算:人是3-8周; 大、小鼠是6~15天;家兔为6~18天
器官形成期发育毒性
同一剂量的一种致畸物在敏感期与胚胎接触, 可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形
在器官形成期, 染毒除致畸外,也可能引起胚胎.死亡。人和灵长类以流产告终,一胎多仔动物胚胎死亡后被吸收,称为吸收胎
在这一时期,外源化学物表现出发育毒性,以结构畸形最突出,也可有胚胎死亡、生长迟缓
胎儿期
器官形成结束后(人类从第56-58天起)到分娩的一段时间
以组织分化,生长和生理学的成熟为基本特征,接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应
全身生长迟缓
特异的功能障碍
经胎盘致癌
死胎
围生期和出生后的发育期
发育毒性的主要表现:
发育免疫毒性
神经行为发育异常
儿童期肿瘤
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期,许多儿童期高发肿瘤(如急性淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤等)都可能与出生前因素有关
因为这一时期细胞增殖快,药物代谢酶的个体发生不全,免疫监视功能低
发育免疫毒性
二惡英、氯氰菊酯、乙醇等→影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、分化、迁移、归巢和功能
最终暂时或永久性损害子代的免疫系统
发育神经毒性
表现为对感觉、运动、自主和认知的影响
妊娠期饮酒→乙醇综合征胎儿(FAS)
父母亲吸烟(烟碱)可改变胎儿中枢神经系统烟碱受体发育,增加出生后的学习、行为和注意力障碍
(二)发育毒性的剂重-反应模式
除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外,正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在:这一类型较常见
在远远低于胚胎致死的剂量下即可出现致畸,甚至全窝致畸:这种模式表示受试物有高度致畸作用,较少见
只有生长迟缓和胚胎致死,但没有畸形发生
发育毒性的阈值概念
需要极大的样本数,难以用实验找出一个发生率很低的剂量-反应关系;
多数发育毒性机制还不清楚,或支持或不支持阈值的存在
考虑个体的阈值和群体的阈值之间的区别
(三)发育毒性的物种差异
母体毒性与发育毒性
母体毒性(maternal toxicity) :指外源化学物在一定剂量下,对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症状、直至死亡
(一)母体因素对发育毒性的影响
遗传学、疾病、营养、应激、对胎盘的毒性
(二)母体毒性与胚胎毒性的关系
1.具有发育毒性,但无母体毒性
2.同时出现发育毒性和母体毒性
3.具有母体毒性,但不具有致畸作用
4.在一定剂量下,既无母体毒性,也不表现发育毒性
父源性发育毒性
越来越多的人群流行病学研究发现,某些出生缺陷也与男性因素有关,被称为父源性出生缺陷
引起父源性出生缺陷的主要因素有遗传缺陷、年龄因素和外界暴露因素( 包括职业和环境暴露、化疗和放疗、其他药物以及饮酒、抽烟等不良嗜好),这些因素通过父亲对发育个体产生不良影响,因此叫做父源性发育毒性
(一)父源性发育毒性的主要表现
1.自然流产或出生缺陷
2.儿童肿瘤
3.男女出生比例失调
(二)父源性因素和发育毒性的关系
1.与环境因子造成的雄性生殖细胞发育异常有关
2.少量的酒精等发育毒物可以通过精液进入受精卵甚至发育中的胚胎,产生不良影响
第三节致畸(发育毒性)作用机制
(一)常见的发育毒性机制
1.基因突变与染色体畸变
2.细胞损伤与死亡
3.干扰细胞与细胞间交互作用
4.通过胎盘毒性引起发育毒性
5.千扰母体稳态
6.宫内重编程与胚胎发育毒性
(二)宫内重编程与胚胎发育毒性
1.重编程与宫内重编程的定义
2.表观遗传由非DNA序列改变引起的可遗传的基因表达水平改变
(1) DNA甲基化
(2)组蛋白修饰:乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化
(3) 非编码RNA: miRNA、 siRNA、 LncRNA
(4) 染色质重塑
3.胚胎发育早期重编程
基因组印记、X染色体失活、组织分化调节
4.宫内重编程与表观遗传相关疾病肥胖、高血糖、心血管疾病、精神神经疾病
发育毒性和致畸作用试验与评价
哺彩动物发育毒性试验·
优点:容易控制接触条件、接触动物数量、年龄、状态及选择检测效应指标 (终点)。甚至一些轻微的效应对研究人体影响很有意义
缺点:试验结果外推到人存在不肯定性,预测对人的致畸性特异性不够高; 从较高剂量暴露结果外推到人暴露剂量较低) 有一定困难,况且人与人之间的个体差异要比动物的更大
三段毒性试验(课本p209)
I段:生育力和早期胚胎发育毒性试验(一般生殖毒性试验)
Ⅱ段:胚体-胎体毒性试验(致畸试验)
Ⅲ段:出生前后发育毒性试验(围生期毒性试验)
流行病学研究和人类发育毒物的确定
用流行病学的方法研究环境中的生殖毒物对人群生殖、发育影响的情况,包括性质,程度以及原因
环境流行病学研究必须配合以环境化学毒物的检测和人体生物标志物的检测即分子流行病学研究
环境流行病学研究不是一般的流行病学调查,须科学设计、严格选择对象和对照,观察指标客观量化
确认人类致畸物的标准
一种特殊的缺陷或几种缺陷并发 (综合征) 的频率突然增加
缺陷的增加与某种已知的环境改变 (如一种新药的广泛使用) 相关联
在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变,产生有特征性缺陷的综合征
缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同的因子
发育毒性的初筛和替代试验
体内初筛试验
C.K试验:大多数出生前受到的损害将在出生后表现为存活力下降和 (或) 生长障碍。故在仔鼠出生后,观察其外观畸形、胚胎死亡、生长迟缓等发育毒性表现,而不进行常规试验中内脏和骨骼检查,就可达到初筛目的。
体外初筛试验
大鼠全胚胎培养
胚胎细胞微团培养
小鼠胚胎干细胞试验
模式生物初筛试验