NMPA：除菌过滤技术及应用指南-2018

通过该思维导图可以快速了解该指南的要求。本指南旨在规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，主要目标是确保药品的安全性、有效性和质量稳定性。除菌过滤技术是通过物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以满足无菌药品相关的质量要求。保证药品的安全性、有效性和质量稳定性。

NMPA:除菌过滤技术及应用指南-2018

• 目的
  • 指导规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用
  • 保证药品安全、有效和质量稳定
• 定义
  • 除菌过滤：采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程
• 范围
  • 设计、选择、验证、使用除菌过滤系统
  • 适用于无菌药品全生命周期
• 过滤工艺及系统设计
  • 过滤工艺设计
    • 选择合适的过滤器和过程参数
    • 微生物污染水平控制
    • 过滤器材质与介质兼容性
  • 过滤系统设计
    • 考虑除菌过滤工艺局限性
    • 降低过滤除菌风险
    • 过滤器位置与安装
• 除菌过滤验证
  • 概述
    • 过滤器性能确认 （一般由过滤器生产商完成）
      • 微生物截留测试
      • 完整性测试
      • 生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）
      • 流速测试
      • 水压测试
      • 多次灭菌测试
      • 可提取物测试
      • 颗粒物释放测试
      • 纤维脱落测试
    • 过滤工艺验证
      • 细菌截留试验
      • 化学兼容性试验
      • 可提取物或浸出物试验
      • 安全性评估
      • 吸附评估
      • 产品完整性测试 （需要以产品作为润湿介质进行完整性测试时）
      • 除菌过滤工艺验证可以由过滤器的使用者或委托试验检测机构（例如：过滤器的生产者或第三方试验室）完成，但过滤器使用者应最终保证实际生产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明文件
    • 注意
      • 不同过滤器生产商的验证文件一般是不能相互替代的，同一生产商的同一材质的除菌过滤验证文件往往也不能直接互换，除非有合理的声明或文件支持
      • 如果在生产过程中有两个或以上不同生产商提供同一材质或者不同材质的过滤器，或同一生产商的同一材质（不同的成膜工艺）的过滤器，验证应该分别进行
  • 细菌截留试验
    • 目的
      • 模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力
    • 使用缺陷短波单胞菌（ATCC 19146）作为挑战微生物 （旧称为缺陷型假单胞菌）
      • 2018年6月9日，CMCC，中国医学细菌保藏管理中心发布消息，缺陷假单胞菌Brevundimonasdiminuta,ATCC19146，现称为缺陷短波单胞菌
      • 在有些情况下，缺陷型假单胞菌不能代表最差条件，则需要考虑采用其他细菌。如果使用其他细菌，应保证该细菌足够细小，以挑战除菌级过滤器的截留性能，并能代表产品及生产过程中发现的最小微生物。
    • 基于验证目的选择耗材
      • 滤膜
        • 微生物截留试验的目的是验证过滤工艺中特定膜材的细菌截留效能
        • 微生物截留试验中所用的滤膜必须和实际生产中所用过滤器材质完全相同，并应包括多个批次（通常三个批次）
        • 至少应有一个批次为低起泡点（低规格）滤膜
        • 为了在微生物挑战试验中实施最差条件，一般需要使用完整性测试的数值非常接近过滤器生产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如不高于标准完整性限值的110%）
        • 在验证中没有使用低起泡点滤膜，那么在实际生产中所使用的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须高于验证试验中实际使用的滤膜的最小起泡点值
      • 滤器
        • 1. 完整性测试
          • 如果验证的目的是测试过滤工艺中特定过滤器的整体完整性，包括滤膜和过滤器的外壳、密封件等，那么使用完整的滤器是必要的。
        • 2. 化学兼容性试验
          • 当需要评估整个过滤系统（包括滤膜和外壳）与待过滤介质之间的化学兼容性时，应使用滤器。
        • 3. 吸附试验
          • 为了评估待过滤介质中的某些成分在滤器上的吸附效果，包括滤膜、外壳和支撑性材料的吸附性，应使用滤器进行试验。
        • 4. 模拟实际生产条件
          • 如果验证需要模拟实际生产中的过滤条件，包括过滤器的安装、操作压力、温度和其他工艺参数，那么使用滤器可以更准确地反映生产过程中的情况。
        • 5. 自动化和规模化测试
          • 在进行自动化或规模化的验证测试时，使用滤器可以更好地模拟生产线上的实际情况。
        • 6. 过滤器性能确认
          • 当需要确认过滤器生产商提供的过滤器性能，包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试等，通常由过滤器生产商使用完整的滤器来完成。
        • 7. 风险评估
          • 在进行风险评估时，如果评估的是需要考虑过滤器的完整性和微生物污染风险，使用滤器可以提供更全面的数据。
        • 8. 法规要求
          • 在某些情况下，法规或指南可能要求使用完整的滤器进行特定的验证测试，以确保符合行业标准和法规要求。
    • 阳性对照
      • 0.45微米孔径的滤膜
    • 挑战试验
      • 三个不同批号的0.22微米（或0.2微米）测试滤膜和0.45微米的对照滤膜都需在一个试验系统中平行在线进行
      • 应尽可能将挑战微生物直接接种在药品中进行细菌挑战
      • 药品和/或工艺条件本身可能会影响挑战微生物的存活力，因此在进行细菌截留实验之前，需要确认挑战微生物于工艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战方法，也即活度实验（生存性实验）
      • 对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证
  • 可提取物和浸出物试验
    • 定义与重要性
      • 浸出物存在于原料药和药品中
      • 可提取物包含浸出物，反映最大可能的浸出物
      • 测试和评估对药品安全性至关重要
    • 试验目的
      • 评估最差条件下的可提取物数据
    • 模型溶剂选择
      • 必须全面评估药品处方
      • 应模拟实际药品处方
      • 与过滤器无化学兼容性问题
      • 具有相似理化性质（pH、极性、离子强度）
    • 试验方法
      • 静态浸泡或循环流动
      • 考虑灭菌方法、冲洗、化学性质等影响因素
      • 使用最长过滤时间、最高温度等条件
      • 应使用灭菌后的滤器，避免预冲洗
    • 检测方法
      • 定量和定性检测
        • 定性检测 主要确定物质的成分或存在性，不一定提供具体的数量信息。
          • 1. 紫外光谱（UV Spectroscopy）
            • 通常用于化合物的鉴定和表征，通过比较紫外-可见光谱图来识别化合物。
          • 2. 傅立叶变换红外光谱法（FTIR Spectroscopy）
            • 用于通过红外光谱图来识别和表征分子中的化学键和官能团。
          • 3. 气相色谱-质谱（GC-MS）
            • 虽然GC-MS可以用于定量分析，但其定性能力非常强，常用于未知化合物的鉴定。
        • 定量检测 不仅确定物质的成分，还提供具体的含量或浓度信息
          • 1. 非挥发性残留物（NVR）
            • 通常指在特定条件下不挥发的残留物，其检测可能包括定量分析残留物的含量。
          • 2. 反相高效液相色谱法（RP-HPLC）
            • 是一种常用的定量分析技术，可以测定样品中特定化合物的浓度。
          • 3. 液相色谱-质谱（LC-MS）
            • 结合了液相色谱的分离能力和质谱的检测能力，常用于定量分析复杂样品中的化合物。
          • 4. 总有机碳分析（TOC）
            • 用于测定水样或其他液体中的总有机碳含量，是一种定量分析方法。
      • 需验证或确认分析方法的可靠性
    • 安全性评估
      • 结合药品剂型、浓度、剂量、给药时间、途径
      • 评估可提取物和浸出物的安全性风险
    • 试验考虑因素
      • 可提取物水平可能增加的条件
        • 多次蒸汽灭菌
        • 增加伽玛辐射次数和剂量
      • 影响因素
        • 灭菌方法
        • 冲洗
        • 过滤流体的化学性质
        • 工艺时间
        • 工艺温度
        • 过滤量与过滤膜面积之比
    • 评估依据
      • 药品和生产工艺特性
      • 过滤器生产商对过滤器的研究
  • 化学兼容性试验
    • 评估在特定工艺条件下，待过滤介质对过滤装置的化学影响
    • 化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜
    • 应考虑待过滤介质性质、过滤温度和接触时间等
      • 应达到或者超过实际生产过程的最长工艺时间，过滤温度应达到或者超过生产过程的最高温度。
    • 检测项目
      • 过滤器接触待过滤介质前后的目视检查
      • 过滤过程中流速变化
      • 滤膜重量/厚度的变化
      • 过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化
      • 滤膜拉伸强度的变化
      • 滤膜电镜扫描确认
  • 吸附试验
    • 定义
      • 待过滤介质成分粘附在滤器上的过程
    • 影响
      • 可能改变待过滤介质的组成和浓度
    • 吸附性材料
      • 滤膜
      • 外壳
      • 支撑性材料
    • 影响因素
      • 流速
        • 影响介质与滤器接触的时间和程度
      • 过滤时间
        • 长过滤时间可能增加吸附量
      • 待过滤介质浓度
        • 浓度高可能增加吸附可能性
      • 防腐剂浓度
        • 影响介质的化学性质和吸附行为
      • 温度
        • 影响分子运动和吸附动力学
      • pH值
        • 影响介质的酸碱性质和吸附能力
    • 目的
      • 评估过滤器对介质成分的吸附性
    • 重要性
      • 确保过滤后介质保持其预定质量和效果
  • 产品完整性试验
    • 目的
      • 确保过滤器使用后的完整性
    • 润湿介质的选择
      • 明确使用的润湿介质
      • 如果润湿介质为药液，需进行产品相关完整性标准的验证，以确定标准
    • 研究阶段
      • 第一部分：实验室规模研究
        • 按比例缩小的模拟实验
        • 初步评估过滤器的完整性
      • 第二部分：实际工艺条件监测
        • 定期监测产品起泡点或产品扩散流
        • 作为验证过程的一部分
    • 测试方法
      • 起泡点测试
        • 测量气体通过润湿滤膜产生气泡的最小压力
      • 扩散流/前进流测试
        • 测量气体在低于起泡点压力下的流速
    • 验证过程
      • 包括实验室和实际工艺条件下的测试
      • 确保过滤器在整个生产过程中的完整性
  • 再验证
    • 目的
      • 定期评估以确定是否需要重新验证过滤工艺
    • 触发条件
      • 产品、过滤器或工艺参数发生变更
    • 评估内容
      • 流速变更
        • 单位面积流速超过已验证值
      • 压差变更
        • 过滤压差超出已验证范围
      • 时间变更
        • 过滤时间超过已验证时长
      • 过滤量变更
        • 过滤面积不变而过滤量增加
      • 温度变更
        • 过滤温度发生变化
      • 产品变更
        • 产品处方发生改变
      • 灭菌条件变更
        • 过滤器灭菌条件或方式变化
      • 供应商变更
        • 过滤器生产商或生产工艺变更
        • 过滤器膜材或结构性组成变化
    • 评估过程
      • 监测和记录关键工艺参数
      • 对变更进行影响分析
      • 确定变更对过滤工艺的潜在影响
    • 再验证决策
      • 根据评估结果决定是否执行再验证
      • 确保过滤工艺的持续有效性和合规性
  • 气体过滤验证
    • 评估过滤器生产商文件
      • 确认是否覆盖实际生产应用
    • 使用寿命评估
      • 考虑更换频率
    • 评估方面
      • 过滤器完整性
        • 确保过滤性能
      • 外观检查
        • 确认无物理损伤
      • 灭菌次数
        • 评估可承受的灭菌周期
      • 工作温度
        • 适应性与性能
      • 使用点
        • 特定应用条件下的性能
  • 一次性过滤系统验证
    • 组件考虑
      • 除了过滤器外的其他组件
    • 验证内容
      • 对工艺和产品的安全性影响
      • 对产品有效性的影响
    • 验证步骤
      • 完整性测试
        • 确保过滤系统无缺陷
      • 化学兼容性
        • 评估与工艺介质的反应
      • 微生物截留能力
        • 确认微生物过滤效果
      • 无菌保证
        • 验证无菌状态的维持
      • 性能测试
        • 评估过滤效率和速度
    • 风险评估
      • 评估组件对整体系统的影响
    • 验证策略
      • 定制化验证计划
      • 考虑一次性系统的特殊性
• 除菌过滤器、系统的使用
  • 安装、灭菌、完整性测试、重复使用
  • 风险评估与培训
• 减菌过滤工艺
  • 降低微生物污染至可接受程度
  • 设计在无菌制剂的灌装或除菌过滤工序前