132公告

为进一步落实MAH委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，国家药品监督管理局（NMPA）于2023年10月23日发布了《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号，简称“132号公告”）。该公告旨在通过严格委托生产的许可管理、强化委托生产的质量管理和监督管理，规范B证企业的行为，提升药品质量安全管理水平。

132公告

• 132公告背景
  • MAH制度实行后，B证企业蓬勃发展
    • 2021年底，B证企业140家
    • 2022年底，B证企业791家
    • 2023年底，B证企业超过1200家
    • 2024年6月底，B证企业1246家
  • B证企业参差不齐，监管风险加大
    • 关键人员配置不到位，无法保证质量监管责任
    • 质量管理体系不健全
    • 对受托方监管不足，或不能履行监管责任
• 严格委托生产许可管理
  • 开篇名义，“严”字当头
    • 严格审核申报资料；
    • 严格审核“药品GMP符合性检查告知书”、“同意受托生产意见”
  • 明确检查的重点，确认申请人是否具备履行药品质量安全主体责任的能力
    • 关键岗位人员配备和在职在岗情况
    • 质量管理体系建设和运行情况
    • 对委托生产的管理情况
    • 委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人 均应当具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少3年 无菌药品生产和质量管理经验。
  • 受托生产企业递交申报资料、接受现场检查，获得“药品GMP符合性检查告知书” 或“同意受托生产意见
    • 委托方省局依据受托方省局出具的“同意受托生产意见”可受理B证核发申请
  • B证申请的前提条件
    • 完成药学、药学毒理学和药物临床试验等研究
    • 确定质量标准
    • 完成商业批生产工艺验证
    • 做好接受药品注册核查检验等准备
  • 新核发的许可证，生产范围暂无许可品种的，生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”
    • 药品注册上市许可未获批准的，6个月内注销许可证或核减生产范围
  • 委托生产中药注射剂、多组分生化药的特殊要求
    • 关键岗位人员应有相同剂型三年以上生产和质量管理实践经验
    • 连续五年的生产销售记录
    • 受托方连续三年的生产记录
    • 其他相关研究
  • 受托生产企业存在以下不良信用记录的情形的，持有人应当向省局报告，并提交持有人对受托方的现场审核报告、对受托生产企业检验能力评估报告，以及对受托生产企业前期违法违规行为的整改情况的评估报告
    • 近一年内存在两批次产品抽检不合格的
    • 近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况的
    • 近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的
    • 对存在上述不良信用记录情形的，在委托生产药品期间，持有人还应当每年向所在地省级药品监管部门定期提交上述审核报告和评估报告；持有人还要派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品GMP及法规要求。持有人所在地省级药品监管部门应当每年组织对持有人开展全面监督检查，并对相关药品委托生产过程实施药品GMP情况进行延伸检查。检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。
• 强化委托生产的质量管
  • 对持有人的总体要求
    • 设立职责清晰的管理部门
    • 配备与药品生产经营规模相适应的管理人员
    • 建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系
    • 对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估
    • 与受托方签订质量协议和委托生产协议
    • 监督受托方履行协议约定的义务，确保双方质量管理 体系有效衔接
    • 对受托方的质量体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法规
  • 持有人对供应商的管理责任
    • 持有人应当对物料供应商进行评估批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。
    • 持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理
    • 定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。
  • 持有人药品上市放行责任
    • 持有人应当制定药品上市放行规程
    • 对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核，符合有关规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。
    • 持有人应当结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。
  • 持有人对变更管理责任
    • 持有人应当按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系
    • 制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施
    • 应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。
  • 持有人自建实验室管理
    • 持有人可以自建质量控制实验室开展检验，也可以委托受托生产企业进行检验，但应当对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核；持有人应当对受托检验的全过程进行监督。
    • 原则上，持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；
    • 但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；
    • 持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监管部门报告。
  • 委托生产共线生产的风险管理
    • 对于同一生产线生产其他产品的，持有人和受托生产企业应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。
    • 持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。
    • 受托生产企业应当积极配合，并在委托生产协议中明确双方责任义务。
  • 生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人应当持续提升全过程质量管理水平，重点做好以下工作：
    • 持有人应当建立覆盖生产用主要原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源原材料等）生产过程的质量管理体系。
    • 持有人应当每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核；委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。
    • 在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。
    • 药品生产过程中，由受托生产企业对物料、中间产品（原液）、成品进行检验的，持有人应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品（原液）、成品开展抽样检验。
  • 受托生产企业的义务
    • 受托生产企业应当严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人的现场审核和抽查检验
    • 开放相关场所或者区域
    • 提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料。
• 强化对委托生产的监督管理
  • 持有人履行主体责任——自查（对照《持有人监管规定（126号文）》及132公告）
    • 覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程质量管理体系的建立情况；
    • 组织机构建立健全情况；
    • 关键岗位人员配备情况；
    • 对受托生产企业的质量管理体系定期审核情况；
    • 培训考核、年度报告、药物警戒、药品追溯等制度建立实施情况；
    • 结合产品风险，定期组织回顾分析情况；
    • 定期组织自检或者内审情况。
    • 生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人还应当对照本公告要求，重点对原料管理、派驻管理、抽样检验管理等情况进行自查。
  • 省局属地监管责任，重点检查：
    • 组织机构建设及关键岗位人员设置情况；
    • 持有人对受托生产企业质量管理体系的定期审核等工作情况；
    • 上市后变更控制体系建立情况、变更管理情况；
    • 共线生产风险评估和清洁验证情况；
    • 对委托生产品种发生重大偏差和检验结果超标调查处置情况；
    • 风险管理计划制定实施情况；
    • 药品追溯、年度报告、药物警戒、培训考核等工作开展情况。
    • 对生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，各省级药品监管部门要对照本公告要求，重点对持有人委托生产全过程质量管理情况开展监督检查。
  • 药监当局对委托生产监管实行年度抽检制
    • 省局制定年度抽检计划，加强对委托生产品种的抽检力度；
    • 对委托生产的无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种，每年实施全覆盖抽检。
  • 监管委托生产双方履行质量协议情况
    • 核查质量协议是否符合要求，是否能够确保双方质量责任得到保证和落实
    • 严禁持有人通过质量协议向受托生产企业转移依法应当由持有人履行的义务和责任。
    • 省局对持有人关键岗位人员的培训和考核，督促持有人持续提升质量管理水平和持续合规能力；
    • 要督促持有人建立责任赔偿的相关管理程序和制度，积极引导持有人通过购买商业保险等形式，保证持有人具备符合法律要求的责任赔偿能力。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。
  • 跨省委托的监管
    • 双方监管局对检查、抽检、监测、处罚等监管信息共享，实现监管有效协同。
    • 持有人所在地省级药品监管部门负责对持有人的日常监管和委托生产品种的监督检查、抽检。
    • 对委托生产品种的监督检查和抽检，持有人所在地省局可单独开展，也可与受托方省局联合开展，或者商请受托生产企业省局开展。
    • 受托生产企业所在地省级药品监管部门负责受托生产企业的日常监管，并配合持有人所在地省级药品监管部门对受托生产企业和受托生产品种开展检查和抽检。
• 其他注意事项
  • 血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；
  • 含麻醉药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产；
  • 疫苗等有专门规定的，从其规定。
  • 鼓励生物制品持有人具备自行生产能力；
  • 生物制品持有人委托生产的，鼓励优先选择应用信息化手段记录生产、检验过程所有数据的药品生产企业。
  • 鼓励多组分生化药的持有人自建生产用原料基地，加强对动物来源原材料的生产过程控制。
  • 鼓励中药注射剂生产企业使用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的中药材，进一步保证生产用原料的质量安全和稳定供应。
  • 鼓励持有人通过信息化手段加强委托生产过程的质量管理，切实落实持有人全过程质量管理主体责任。
  • 各省级药品监管部门要及时将药品生产许可、监督检查、违法行为查处等监管信息纳入药品安全信用档案。
  • 本公告自发布之日起执行（2023.10.17）