中医药防治帕金森病的机制研究进展

这是一篇关于中医药防治帕金森病的机制研究进展的思维导图，主要内容包括：参考文献，3 结论，2 中医药防治 PD 的机制，1 PD 的病理机制，总述。

中医药防治帕金森病的机制研究进展

• 总述
  • 帕金森病（PD）是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，其主要病理改变是含色素的神经元变性、缺失，尤以黑质致密部多巴胺（DA）能神经元为著。
  • 随着我国和世界人口老龄化加剧及发病率上升，可预见的相关社会照护和医疗资源的 负担会明显加重。
  • 目前临床用于治疗 PD 的药物主要包括复方左旋多巴、多巴胺（DA）受体激动剂、单胺氧化酶 B 型抑制剂、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂和抗胆碱能药等，缺少可以明确改善病理进展的疾病修饰疗法。
  • 目前对中医药的基础研究分为两部分，一是对可能具有较好治疗潜质中 药单体提取物的研究；二是挖掘目前中医临证常用中药复方。
  • 本文通过 CNKI、PubMed 等数据库检索分析近五年的国内外文献，总结中医药防治 PD 的相关分子机制研究，为中医药防治 PD 的临床应用提供理论参考及科学依据，并为后续进一步深入研究提供思路。
• 1 PD 的病理机制
  • PD 的病理机制及潜在治疗靶点
  • 1.1　氧化应激
    • 氧化应激诱导 DA 神经元死亡细胞和分子机制十分复杂，在多种因素参与的 PD 系列 反应和病情进展中起到核心作用
    • 尽管在抗氧化应激研究种面临重重阻碍，但基于生物活性提取物和传统中草药寻找针 对 PD 的治疗靶点和潜在疗法研究仍在步步前行、等待突破
  • 1.2 α-Syn 异常聚集
    • PD 与α-Syn 寡聚体的存在密切相关，这些寡聚体组织成不溶性淀粉样蛋白原纤维，干扰溶酶体和线粒体功能、自噬、囊泡稳态及微管蛋白的运输
    • α-Syn 蛋白的突变或过度表达介导了突触、内质网、高尔基 体、溶酶体和线粒体等多种细胞增殖抑制机制，导致神经元的死亡
  • 1.3　神经免疫炎症
    • 神经炎症与线粒体功能障碍和蛋白质稳态受损在 PD 发病中起重要作用
    • 抑制神经炎症，尤其是调节 PD 发病机制中慢性炎症和病理性 α-突触核蛋白聚集紧密交织的过程，可能是较有前景的治疗策略
  • 1.4　线粒体代谢障碍
    • 线粒体功能障碍可能在 PD 的发生和进展中发挥重要作用
    • 线粒体功能障碍对特发性和家族性 PD 均有显着影响，加速细胞耗能、破坏内稳态并增强氧化应激
    • 此，开发预防或保护线粒体功能障碍的药物，可能对 PD 具有神经保护和治疗作用
  • 1.5　谷氨酸兴奋性毒性
    • PD 患者传递的 DA 减少，而基底神经节中的谷氨酸能传 导增加并通过中脑黑质致密部（SNpc）中存活的 DA 神经元刺激 DA 的释放，天门冬氨酸受体（NMDAR） 过度激活会导致 Ca2+的流入增加，加 ROS 释放；同 时 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑受体（AMPAR） 和海藻酸盐受体（KARs）的过度激活会诱导 Na+过 载，导致细胞肿胀和神经元死亡
    • 其次，α-Syn 异常聚集可能通过影响谷氨酸转运蛋白的转运效率和 增加 NMDAR 的磷酸化来增加兴奋性毒性。此外，PD 小胶质细胞在短时间内被激活后，释放出一系列炎症介质，并刺激谷氨酸的过度释放，产生氧化应激
    • 研究表明，NMDAR 拮抗剂可减轻四氢吡啶（MPTP）诱导的 PD 动物模型中的运动症状
    • 因此，降低谷氨酸毒性的治疗干预将是治疗 PD 的一种可能方法。
  • 1.6　自噬
    • 突变的 α-Syn 可以抑制CMA 途径，α-Syn 过表达能抑制巨自噬；LRRK2 是 CMA 的底物，他的 PD 相关突变体阻断了 CMA 途径 的 正 常 进 展 。
    • 多种PD 相关蛋白参与突触前膜的囊泡运输和自噬调节
    • 因此，目前针对自噬机制的研究主要集中在寻找能够调节自噬的小分子药物，通过调节自噬相关基因来恢复神经元中的自噬功能并自噬控制在安全范围内
  • 1.7　细胞焦亡
    • 细胞促炎 反 应 发 生 后 ，Caspase 能 裂 解 形 成 Gasdermin D （GSDMD），生成一个 GSDMD N 端片段通过形成膜孔进行焦亡死亡
    • 通过 GSDMD 孔隙的 Ca2+作为细胞启动膜修复的信号，通过招募运输 所需的内吞体分选转运复合体（ESCRT）到受损的膜区域，修复细胞膜，这可能是一种潜在的新的治疗靶点
  • 1.8　细胞凋亡
    • PD 运动症状主要是由中脑黑质致密部 DA 神经元缺失引起的
    • 抑制凋亡可能是防治 DA 能神经元丢失及 PD 进展的一种有效 治疗方法
  • 1.9　铁死亡
    • 在一项铁螯合剂去铁酮随机双盲临床试验中，螯合铁治疗降低了部分 PD 患者中脑黑质致密部的铁沉积，并改善了患者的运动症状和生活质量
    • 虽然铁死亡抑制剂对 PD 疗效证据仍不充分，但抑制铁死亡作为治疗 PD 的一种新策 略，无疑是值得探索
• 2 中医药防治 PD 的机制
  • 2.1　单味中药提取物防治 PD 的机制研究
    • 2.1.1　单味中药抑制氧化应激的作用研究
      • 在单味中药提取物的研究中，人参提取物最具代表性
      • 一项在敲除 DA 神经元泛素C 末端水解酶-1（dUCH-L1）果蝇 PD 模型进行的研 究表明，清热解毒类中药马齿苋提取物能减少 DA能神经元变性，改善幼体运动能力和减缓成年阶段疾病的进展
      • 银杏叶提取物能明显改善运动症状，抑制PD 的发展
      • 黑种草的提取物百里琨具有显著性增 加 血 红 素 加 氧 酶 -1（HO-1）、醌 氧 化 还 原 酶 1（NQO1）和谷胱甘肽转移酶（GST）的表达
      • 红 花 提 取 物 羟 基 红 花 黄 色 素 A 能 明 显提高 5-羟色胺（5-HT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的水平，降低一氧化氮合酶（NOS）的水平，提高抗氧化能力
      • 根素能提高 PC12 细胞中谷胱甘肽的生物合成能力，减轻 PD 细胞模型的氧化应激
      • 刺五加提取物能降低小鼠 PD 模型氧化应激反应，具有抗氧化应激作用， 并 能 防 止 中 脑 线 粒 体 肿 胀 ，减 轻 线 粒 体 功 能 损伤
      • 青藤碱能调控 INK4 位点反义非编码 RNA（ANRIL）/miR-626 通路，降低 SK-N-SH 细胞凋亡率和氧化应激水平
      • 海藻糖和枸杞多糖也均有抗氧化应激的作用
    • 2.1.2　 单 味 中 药 抑 制 α -Syn 异 常 聚 集 作 用 研 究
      • 中药黄芩提取物黄芩素是一种淀粉样蛋白聚 集 抑 制 剂 ，他 能 有 效 抑 制 α -Syn 寡 聚 物 在SH-SY5Y 和 HeLa 细胞中的形成，同时也可以显著下调脂多糖诱导的小胶质细胞激活，进而发挥其神经作用
      • 枸杞提取物枸杞多糖（LBP）可通过激活 磷 酸 酶 及 张 力 蛋 白 同 源 物（PTEN）/蛋 白 激 酶 B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号轴，抑制 MPTP 诱导的 α-Syn 蛋白异常聚集，从而减轻MPTP 诱导的黑质纹状体系统变性
    • 2.1.3　单味中药抑制神经免疫炎症反应和焦亡的 研究
      • 清热解毒类中药对炎症反应研究居多
      • 除清热解毒药物，远志皂苷（TEN）能抑制炎性因子产生，降低黑质 DA 神经元 病死率，明显改善 PD 模型大鼠运动症状
    • 2.1.4　单味中药调节线粒体代谢障碍的研究
      • 人参总蛋白抗氧化应激的机制主要是通过调节线粒体未折叠蛋白反应促进线粒体功能 的维持并保护线粒体免受 PD 相关的氧化应激，防止线粒体功能障碍和神经变性发生
      • 灵芝提取物能抑制 1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）诱导的细胞色素 C 的释放和 Caspase-3、Caspase-9 的活化，调节线粒体功能、自噬和凋亡，保护 DA 能神经细胞
      • 原儿茶酸（PCA）可显著减弱线粒体功能障碍，抑制细胞凋亡，当他与银杏叶提取物联合应用时，可明显提高 PD 小鼠运动能力，减轻神经细胞损伤
    • 2.1.5　 单 味 中 药 抑 制 谷 氨 酸 兴 奋 性 毒 性 的 研 究
      • 部和全身应用兴奋性氨基酸（EAA）受体拮抗剂可降低或预防 6-OHDA 诱导 PD 模型大鼠运动症状，并能延缓其神经退行性过程
      • 雷公藤内酯醇（TP）能通过抑制 ROS 形成、降低线粒体膜电位 的机制来抑制谷氨酸诱导的细胞凋亡
    • 2.1.6　单味中药关于自噬的研究
      • 常春藤皂苷能通过增强腺苷酸活化蛋白激酶你（AMPK）/mTOR 依赖的自噬诱导， 抑制 α-Syn 蛋白的寡聚和包涵形成
      • 钩藤能通过调节 MAPK 和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/Akt 信号通路，增加 Bcl-2、细胞周期蛋白 D（1 Cyclin D1）及微管相关蛋白 1 轻链 3（LC3）Ⅰ等表达，降低剪切的（cleaved）Caspase-3、Bcl-2 相关 X 蛋白（Bax）、磷酸 化（p）-JNK、LC3Ⅱ的表达，逆转 MPP+诱导的细胞凋亡和自噬
      • 荜茇酰胺（PLG）能增强 Bcl-2 磷酸化来抑制细胞凋亡和诱导自噬，提高细胞的生存能力初级神经元和 SK-N-SH 细胞的线粒体功能，对鱼藤酮诱导的 PD 模型具有治疗作用
      • 故具自噬调节的中药可能是治疗 PD 的潜在药物
    • 2.1.7　单味中药抑制细胞凋亡的研究
      • 黄芪甲苷Ⅳ可能通过调节 JAK2/STAT3 信号通路，减轻 细胞氧化应激和抑制凋亡
      • 肉苁蓉提取物能降低生长抑制和 DNA 损伤诱导基因 153（GADD153）蛋白 表达，从而提高了 SH-SY5Y 细胞的生存率
      • 乌梅总黄酮、香叶木素和鸢尾苷元在 PD 细胞模型的实验中提示有抑制凋亡的作用， 机制有待进一步研究
    • 2.1.8　调节铁代谢稳态
  • 2.2 中药复方防治 PD 的作用和机制研究
    • 2.2.1　中药合剂对 PD 作用机制的研究
      • 牡丹皮、柴胡和白芷按一定比例获取的三萜类提取物 DA-9805，在体内和体外实验中，均能抑制酪氨酸羟化酶表达和减轻线粒体损伤，具有抗氧化应激、抗神经炎症反应作用
      • 肉苁蓉、淫羊藿、制黄精均有补肾作用，他们所组合成补肾复方与西药联 用，对比西药组，能更好地降低血浆磷酸化水平，抑制 α-Syn 聚集
      • 拜颤停复方（刺五加、白芍及钩藤）主要针对肝肾阴虚风动而设，药简力专，益肾平 肝，能改善小鼠的运动症状，对照中细胞凋亡率也有明显下降，但其机制有待进一步研究
    • 2.2.2　中药方剂对 PD 作用机制的研究
      • 六味地黄丸具有平补阴阳的作用，不偏不燥，药效和缓，临床应用广泛，实验研究 表明，其具有抗氧化应激功能（降低 ROS，SOD 和GSH 表达升高）；降低 Bax 和 Caspase-3 的表达，抑制凋亡
      • 止颤汤（炙黄芪、丹参、知母、白芍、钩藤、制大黄、升麻）是中医临床较为常用的方剂，具有补气、活血、息风的功效，这可能与他具有抗氧化应激、显著增加纹状体 DA 含量有关
      • 健脾益肾通络方（茯苓、白术、生地黄、桑寄生、肉苁蓉、石菖蒲、川牛膝），同样也是临床上具代表性的PD 专方
• 3 结论
  • 中医药治疗 PD 有悠久的历史和丰富的医疗实践经验，且具有整体观念和对于不同病患辨证施治的优势
  • 不足的是，中药单体或者中药复方的临床干预试验尚未提供明确的 PD 疾病治疗证据
  • 单味中药或复方成分复杂，分析发现中药提取物中皂苷类、黄酮类、多糖类等化合物可能对 PD 治疗可能起一定作用
  • 中药成分较复杂，但其优势是作用的多面性、多靶点性，虽眼下较难通过单一 的模式完整解释其作用机制，在未来研究中建议从多维度视角进行研究，如结合网络药理学等分析方法，从而更全面系统阐明作用机制
  • 当中药复方与DA 药物联合用药时，可以相应降低 DA 药物剂量从 而降低剂量相关的不良反应发生率，使 PD 患者综合受益
  • 当中药复方与DA 药物联合用药时，可以相应降低 DA 药物剂量从 而降低剂量相关的不良反应发生率，使 PD 患者综合受益
• 参考文献