OOS调查的考虑因素

这是一个关于OOS调查的考虑因素的思维导图，OOS是超标结果，是指实验室结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。

OOS调查的考虑因素

• OOS（out of specification） 检验结果偏差
  • OOS属于偏差范畴，但与偏差有所区别，OOS是一种影响最终产品质量的偏差。 eg：以纯化水为例，当对纯化水系统进行周期性检查时
    • 若该批次纯化水没有用于生产（仅存储在罐中，不对其他产品产生影响），检查时微生物或理化指标超出内控标准，则称作偏差
    • 若该批次纯化水投入使用了，同步检查过程中发现结果超标，则定义为OOS
  • OOS是超标结果，是指实验室结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果
  • OOS结果
    • 从一个规定实验规程中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果
  • 产生偏差怎么办？
    • 复验：用相同的实验样品或由取自某批次的原始样品中得到的或制备的新的实验室样品来重复一个实验
    • 不破坏完整样品采取的行动：实验过程中，完整样品不被破坏时，应核对原来样品情况，实验方法，人员，试剂，对照品进行检查
    • 经实验破坏了样品采取的行动：实验过程中，样品被破坏时，应核对样品信息，实验方法，人员，试剂，对照品，仪器等并回顾实验情况，对相关批次的样品进行检查
  • OOS结果调查可能的情况
    • 由于实验室原因导致
    • 产品质量出现异常
      • 出现产品质量异常的结果意味着实验室调查结束，转入生产过程偏差的调查，属于偏差中的被动式调查。
      • OOS指实验室数据偏差，往往由生产操作引起，所以最好与生产中的异常情况一起处理
• 发生OOS时应考虑
  • 法规要求在检验过程中要经过调查得到OOS结果 ——企业应制定OOS调查程序
    • 首先应确定是不是一个真正的OOS结果
    • 其次找出产生OOS的根本原因，以评价那一节点存在问题，以及采取纠正和预防措施，以避免同样的问题再次发生
    • 经过充分的调查或许可以为工艺改进提供方向
    • 大部分OOS调查到最后，其原因都或多或少与人员操作有关
      • 当调查到是因人员操作不当引起时，并不是真正的原因所在
      • 应考虑是否因流程设置不合理还是人员培训不到位所导致
      • 也应制定相应的纠正预防措施以防止问题的再次发生
• OOS调查流程 ——调查过程应一步一步来，确实没调查出问题再推进到下一步，避免出现反转
  • 第一步：化验证实调查
    • 发现OOS结果时，实验室内部应立即展开调查，检验当事人时OOS的第一责任人
    • 首先应回顾检验全过程，应确定是检验过程存在异常，还是生产工艺存在异常导致的OOS结果
    • 即使因OOS结果判定了不合格的批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其他批号或其他产品
    • 要求要有调查的书面记录，包括结论和跟进措施
    • 本阶段应包括对实验室数据的准确性的初步评价，是否是计算错误，分析员和管理者审核，包括签名和日期更正
    • 调查检验过程是否发生停电、设备故障、溢出了样品，样品的不完全转移、不正确的仪器参数等异常事件，分析员和管理者记录这个事件，在所有相关的分析文件标注为“异常因素”，对于微生物可能生长在平板上的不是在所测试的样品区域。
    • 总之，当有实验室错误的确切证据时，实验室检验结果应是无效的。
    • 当实验室错误的证据不够确切时，应有企业进行全面的OOS调查，以确定是什么引起了意外的结果
  • 第二步：全面的OOS调查
    • 包括生产工艺回顾和/附加的实验室工作
    • 应对生产和取样程序进行回顾，并且经常包括附加的实验室检验。这样的调查有最高的优先权。在这一阶段的内容中，是评估OOS结果对已放行批次的影响
    • 生产情况审核，调查应由质量管理部门执行，应包括所有涉及的部门，包括生产、工艺、设备维护和公用工程
    • 生产工艺的记录和文件应全部再检查一遍，对生产记录和文件做全面的审核以确认可能的OOS原因，如果在本部分OOS调查中，OOS结果被确认，且根本原因已被找出，则OOS调查到此结束，该批次产品应被判定不合格。但是，扩展到别的批货产品不合格调查必须继续完成，别的批或产品可能与该结果有关
    • OOS结果可能预示了产品或工艺设计的缺点。比如，产品浓度不够，原材料鉴定和控制不够，生产工艺中一个或多个操作单元引入过多的变量，或这些因素的结合，这些都可能是产品质量不稳定的原因。在这些情况下，有必要重新设计产品或工艺以确保产品质量
    • 附加实验室检验
      • 在调查的实验室阶段，包括对一部分原样复验和重新取样
      • 部分调查可能包括一部分原样的复验
      • 用于复验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分
      • 如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物
      • 如果是固体，可以是分析员制备的相同混合物的额外的称量
      • 原样复验旨在调查检测设备故障或确定样品处理上可能存在的问题，例如可疑的稀释错误等
      • 决定复验应依据检验的客观和合理的科学判断。
      • 复验计划非常重要的一点是：原样复验必须由另一名分析员执行，而不是由原先的分析员执行。
        • 第二个分析员至少和第一个分析员一样有经验和有资格
    • 复验样品直到得出合格结果不可取
    • 一个样品复验的最多次数应事先在SOP明确规定。
      • 不同的检验方法允许复验的次数可能不同，但应遵守科学合理原则
      • 复验次数不能根据结果调整
      • 首次检验时若没有实验室错误或统计错误发生，就没有科学基础使原来的OOS结果无效，即使复验结果通过
      • 所有的检验结果，通过的和可疑的，都应有报告，在批放行中考虑
    • 重新取样
      • 重新取样指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用
      • 目的是调查样品可能存在的问题
      • 同一批的原始的样品应有足够的量，万一出现OOS结果时以供附加的检验
      • 但有的情况下，也可以从同一批中收集新的样品
      • 附加样的检验控制应按照原先确定的程序和取样方法，要求所有不符合都要有一个彻底的调查，包括结论和跟踪的记录文件
      • 需要制定实施纠正与预防措施的，这些纠正与预防措施和OOS结果可能有直接关系，OOS结果已经指出了缺陷，也是对生产工艺进行了优化和调整的首要考虑要点
• OOT（out of trends results） 超出趋势结果
  • 是在规格限度内但超过预期的结果或一系列结果（如新增了降解杂质，稳定性数据出现异常）
  • 与时间相关的结果，它超出预期的间隔或未能符合统计学控制标准。
  • 是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）
  • 超常测试结果，是指检验结果虽然符合标准规定，但是明显偏离了历史检测结果。
  • 产品质量统计分析中，有3sd原则，合格范围内超过了3sd就是OOT了
  • 单个数据的异常可能只需要关注、登记；连续出现异常情况就必须按照偏差进行调查处理