病理生理学- 信号异常与疾病

这是一篇关于第十版人卫教材《病理生理学》第四章 第二节 信号异常与疾病的思维导图，主要内容包括：信号异常一般是指信号的产生异常增多或减少，信号的拮抗因素产生增多，或者产生了抗信号的自身抗体以及外源性刺激或损伤等，均可导致细胞信号异常，外源性信号异常与疾病，内源性信号异常与疾病。

第四章 第二节 信号异常与疾病

• 信号异常一般是指信号的产生异常增多或减少，信号的拮抗因素产生增多，或者产生了抗信号的自身抗体以及外源性刺激或损伤等，均可导致细胞信号异常
• 内源性信号异常与疾病
  • 正常情况下，机体对于神经递质、激素、生长因子等的生成和释放在一定变动范围内进行调控，进而维持内环境的稳态； 当某些原因引起其波动超出可调控范围，会导致代谢紊乱或器官功能的变化，从而影响疾病的发生发展
  • 肿瘤中VEGF的异常增多是内源性信号异常引发疾病的一个典型例子 该因子在肿瘤血管生成中的重要作用使其成为肿瘤治疗的靶点
    • 正常情况下VEGF起着促进血管生成和维持内环境稳态的作用。 在肿瘤的发生发展过程中，VEGF的异常增多导致血管通透性增加、血管内皮细胞增殖和迁移，促进了肿瘤血管生成，使肿瘤易于生长和扩散。 VEGF与其同源的膜受体结合后，诱发VEGF信号转导，激活MAPK等多个下游通路，在细胞生长、增殖和分化等方面发挥作用。 大多数实体瘤中VEGF的高表达还与去分化、上皮 - 间充质转化的表型变化以及肿瘤干细胞的功能增强有关，使肿瘤更具侵袭性。 VEGF引起的血管结构和功能的异常可协助肿瘤逃避免疫系统的攻击，阻碍抗肿瘤药物的有效运输。 该因子在肿瘤血管生成中的重要作用使其成为肿瘤治疗的靶点。
  • 程序性死亡受体配体1（programmed death - ligand 1，PD - L1）是细胞表面程序性死亡受体 - 1（programmed death - 1，PD - 1）的配体，在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用
    • 研究表明，多种类型的肿瘤细胞表面高表达PD - L1，这些过度表达的PD - L1与T细胞上的PD - 1结合后，转导抑制性的信号，导致T细胞失能耗竭，使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫攻击。
  • 除了上述列举的信号分子释放异常影响肿瘤的发生发展，在缺血、缺氧、炎症、氧化应激等病理情况下，体内还可出现多种神经内分泌的改变，造成细胞信号转导异常，与多种疾病的病理过程相关联
    • ①胰岛素分泌不足可导致糖尿病，生长激素不足可导致侏儒症，而甲状腺激素分泌过多可导致甲状腺功能亢进症，生长激素过多会导致巨人症和肢端肥大症
    • ②嗜铬细胞瘤患者，肿瘤细胞大量分泌的儿茶酚胺 一方面激动β受体，通过Gs蛋白激活AC，引发cAMP - PKA通路，引起多种靶蛋白如膜上的L型Ca2+通道、受磷蛋白等磷酸化，结果促进细胞外Ca2+内流及肌质网释放Ca2+，引起心肌收缩力增强和心率增加（四正效应） 另一方面儿茶酚胺可激动血管壁平滑肌细胞膜上的α1受体，经Gq - PLC - DAG - PKC通路，激活PKC促进基因表达和细胞增殖，使血管收缩，外周阻力增大，血压升高（四正效应）
    • ③脑缺血、缺氧或创伤可引起脑内兴奋性氨基酸谷氨酸、天冬氨酸释放增多，引起兴奋性毒性作用，可导致其特异性的N - 甲基 - D - 天冬氨酸（N - methyl - D - aspartate，NMDA）受体过度激活，引起Ca2+通道开放，导致Ca2+内流和钙超载，激活细胞内钙依赖的蛋白酶，损伤线粒体，抑制ATP合成，诱发细胞死亡
• 外源性信号异常与疾病
  • 理化损伤性刺激
    • 紫外线、射线、过多的活性氧以及化学致畸物和致癌物等均可损伤DNA
      • 例如 化学致癌物能诱导小鼠小分子G蛋白Kras基因突变，使Ras的GTP酶活性降低，引起Ras处于与GTP结合的持续激活状态，进而激活Ras - Raf - Mek - Erk通路，导致细胞异常增殖，诱发肿瘤。
    • 其他非DNA损伤性的刺激，如缺氧、渗透压改变、切应力变化、营养剥夺等，也可以作为刺激性因子，被细胞通过不同的方式识别或感受，诱发细胞内信号转导
      • 例如 多种应激原能激活MAPK家族信号转导通路中的JNK和MAPK通路，导致相关基因的表达和靶蛋白功能的改变，保护细胞或维持机体的稳态。 如果应激原作用过强或持续时间过长，可损伤细胞，导致细胞死亡。
    • 各种物理刺激同样可以引起细胞信号异常，如心肌的牵拉刺激、血管中流体的切应力对血管的刺激等都可通过特定的信号转导通路，激活PKC、ERK等， 促进细胞增殖，导致心肌肥厚、动脉硬化等病变
  • 生物损伤性刺激
    • 各种病原体及其相关物（如病原微生物的菌体蛋白、脂多糖、核酸等）可作为配体，通过宿主细胞表面的病原体受体/相关的膜表面受体激活细胞内的信号转导通路，在病原微生物引起的免疫和炎症反应中发挥重要作用
      • 先天免疫系统作为第一道防线，利用模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别细胞外或细胞内病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）。 1）对于细胞外病原微生物，Toll样受体（Toll - like receptor，TLR）和C型凝集素受体（C - type lectin receptor，CLR）是主要的感受器，这些跨膜受体的信号域位于细胞质，与配体结合后启动信号级联反应，产生一系列与免疫和炎症反应有关的基因产物； 2）当病原微生物进入细胞并在细胞内复制时，也可激活不同信号通路的细胞质感受器，例如： ① 核苷酸结合寡聚域样受体［nucleotide binding oligomerization domain （NOD） - like receptors，NLRs］通过识别各种微生物分子、毒素和损伤的细胞，激活炎症小体（inflammasome），触发下游信号通路，诱导炎症反应以及IL - 1β和IL - 18的分泌；② 胞质RIG - I样受体（RIG - I - like receptor，RLR）通过识别细胞质中的病毒双链RNA触发信号级联，导致Ⅰ型干扰素和炎症细胞因子的产生； ③ 环磷酸鸟苷 - 腺苷单磷酸合成酶（cyclic guanosine monophosphate - adenosine monophosphate synthase，cGAS）是一种细胞DNA感受器，主要识别双链DNA。当cGAS与异常DNA结合后，生成第二信使环化二核苷酸，后者可激活下游干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING），从而诱导Ⅰ型干扰素等炎症细胞因子的表达，启动免疫应答。因此，cGAS - STING信号通路在病毒、细菌感染以及自身免疫性和炎性疾病中均发挥重要功能