中药药剂学注射剂

第八章注射剂，主要概述了中药注射剂的特殊性、定义、核心质量要求、新技术与研究方向、常见问题与解决方案，以及制备工艺流程与关键技术。

注射剂

• 注射剂定义与核心要求
  • 定义
    • 直接注入人体（静脉、肌肉、皮下等）的灭菌制剂，需满足无菌、无热原、高纯度。
    • 中药注射剂特殊性：成分复杂（多组分、大分子），易产生沉淀、变色、刺激性等问题。
  • 核心质量要求
    • 安全性：无菌、无热原、无毒性物质（如鞣质、蛋白质、树脂残留）
    • 有效性：明确活性成分，含量稳定，符合药效标准。
    • 稳定性：长期储存无浑浊、沉淀或降解（pH、温度敏感性需控制）
• 分类与适用性
  • 按分散系统分类
    • 溶液型注射剂（主流）：澄明液体，如丹参注射液（水溶性成分）
    • 混悬型注射剂：仅限肌内注射（如双黄连粉针剂复溶后）。
    • 乳状液型注射剂：需粒径≤1μm，如鸦胆子油乳注射液（靶向肿瘤）
  • 按中药来源分类
    • 有效成分单体（如青蒿素注射液）
    • 有效部位提取物（如人参总皂苷注射液）
    • 复方制剂（如清开灵注射液）
  • 给药途径限制
    • 静脉注射：要求最高，需完全溶解、无热原
    • 肌内/皮下注射：可含少量助悬剂或缓释成分
• 制备工艺流程与关键技术
  • 原料前处理
    • 纯化工艺
      • 水提醇沉：去除多糖、蛋白质（如黄芪注射液）
      • 醇提水沉：分离脂溶性成分（如当归注射液）
      • 超滤技术（分子量截留）：去除大分子杂质（鞣质、树脂）
      • 大孔树脂吸附：富集有效成分（如黄酮类、皂苷类）
  • 配制与调整
    • pH调节：4~9（接近体液pH 7.4，减少刺激），常用缓冲剂（如磷酸盐）
    • 渗透压调节
      • 等渗：0.9% NaCl或5%葡萄糖
      • 偏高渗：静脉营养液（需控制输注速度）
    • 稳定剂：抗氧剂（亚硫酸钠、VC）、金属离子螯合剂（EDTA）
  • 除菌与灭菌
    • 过滤除菌：0.22μm微孔滤膜（需预过滤减少堵塞）
    • 灭菌方法
      • 湿热灭菌（115℃ 30min，适用于耐热成分）
      • 流通蒸汽灭菌：热敏感成分（如某些苷类）
      • 无菌操作：终产品不耐热时采用（如某些生物制剂）
  • 灌封与包装
    • 安瓿处理：切割→圆口→洗涤→干燥灭菌（180℃ 1.5h）
    • 充氮保护：防止氧化（如含多酚类成分的注射剂）
• 质量控制与安全性评价
  • 理化检测
    • 澄明度：灯检法（无可见异物）
    • pH值：符合药典规定（如丹参注射液pH 5.0~7.0）
    • 渗透压摩尔浓度：冰点下降法测定
  • 安全性检测
    • 热原检查：家兔法（体温升高≤0.6℃）或鲎试剂法（内毒素限量）
    • 异常毒性：小鼠/豚鼠急性毒性试验。
    • 刺激性试验：家兔股四头肌反应（无红肿或坏死）
    • 溶血性试验：体外试管法（无溶血或凝聚）
  • 成分控制
    • 指纹图谱：HPLC或GC图谱一致性（确保批次间质量稳定）
    • 限量检查：鞣质（蛋白质凝固法）、树脂（丙酮溶解法）、重金属（原子吸收光谱）
• 常见问题与解决方案
  • 澄明度不合格
    • 原因：鞣质、蛋白质未除尽，或pH变化导致沉淀
    • 对策：超滤纯化、调节pH、添加增溶剂（如聚山梨酯-80）
  • 热原污染
    • 来源：原料、生产设备或操作环境
    • 控制：活性炭吸附（0.1%~0.5%）、严格无菌操作、管道清洁验证
  • 疼痛与刺激性
    • 原因：低渗透压、高浓度药物或杂质残留
    • 改进：调节至等渗、减少杂质（如树脂）、添加止痛剂（1%苯甲醇）
• 新技术与研究方向
  • 纳米载体技术
  • 冻干粉针剂
  • 智能化质量控制