导图社区 工艺验证检查指南(2025.04.07正式版发布)
【工艺验证检查指南(20250407正式版)重磅发布!】 本指南系统涵盖工艺验证全流程,包括基本原则、类型划分(传统/连续/混合型)、方法选择及实施步骤(首次验证、再验证、持续确认)。重点解析特殊场景如生物制品原液混合、多规格产品验证、冻融工艺及无菌生产的技术考量,明确现场检查要点(文件、数据可靠性、人员培训等)。附验证策略示例及风险管控要求,助力企业合规推进生命周期管理。
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工艺验证检查指南 (2025.04.07正式版发布)
1、工艺验证基本原则
全生命周期管理
从第一阶段工艺设计开始,通过工艺技术转移,到第二阶段商业规模生产工艺验证,再到第三阶段常规生产的持续工艺确认,证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
质量风险管理
工艺设计阶段
增加对产品和工艺知识的理解
产品研发阶段
通过质量风险管理建立适当的生产及质量控制策略
在商业规模生产工艺验证
确定工艺验证方法、工艺验证批次数和取样计划,以获得充分的数据来评价工艺和产品质量
常规的商业规模生产阶段
持续监控产品的工艺和质量参数,持续的受控状态。
2、工艺验证类型
首次工艺验证
涵盖产品的所有规格
根据风险评估的结果采用简略的方式(如括号法、矩阵法)进行后续的工艺验证
涵盖产品涉及的所有生产线
工艺再验证
影响产品质量的变更
基于质量风险管理的原则,进行充分评估,必要时进行再验证
定期进行风险评估,确定是否需再验证(每年)
关键的生产工艺和操作规程定期进行再验证
根据产品年度回顾分析情况、偏差、投诉等评估
工艺性能可能超出控制范围时
持续工艺确认
内容
产品质量与工艺的监控与趋势分析
产品质量一致性与工艺能力的分析与评估
触发再验证的趋势结果、后续确认计划
建立一个收集和分析与产品质量相关的产品和过程数据的持续计划
对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。
生产工艺若需调整,按照变更控制程序进行管理
3、工艺验证方法
传统工艺验证
前验证
前瞻性工艺验证,首次工艺验证
在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前
发生影响产品质量的重大变更后(如产品处方、工艺、批量发生变更,新建/改建/扩建生产线等)
涉及工艺复杂的多工序步骤的产品
同步验证
同步性工艺验证,首次验证或重大变更后的再验证
连续工艺验证
考虑因素
从先前类似产品和/或工艺中获得的开发和生产知识
通过研发和/或商业生产经验对工艺的理解程度
产品和/或生产工艺的复杂程度
自动化工艺和分析技术的使用水平
使用过程分析技术系统(PAT)
混合型工艺验证
遵循原则
基于大量的产品与生产工艺知识、生产经验和历史生产数据等,保证对工艺有良好认识。
在商业化生产后可采用,也可用于变更后或持续工艺确认的任何验证活动中
对于不同的生产工序,可以分别使用传统工艺验证或连续工艺确证方法,并在验证计划/方案中写明。
6、工艺验证现场检查要点
总体要求
工艺验证可确保药品生产过程能稳定、可控地生产出符合预定用途和注册要求的产品
工艺验证计划
工艺验证前是否进行了风险评估
是否基于风险评估制定工艺验证计划
工艺验证前提条件的确认
对照验证总计划
检查工艺验证前设备、设施是否已经确认;检查相关的性能确认结果能否符合即将验证的生产工艺要求
对照工艺验证方案、中间产品质量标准、成品质量标准
检查工艺验证所用的分析方法是否已进行验证或确认并符合要求。
对照供应商清单
检查工艺验证批次生产前,原辅料、包装材料的生产商(供应商)是否已批准确认
对照工艺验证方案/报告/记录、人员培训档案及记录
检查日常生产操作人员是否在工艺验证前经过了适当的培训并参与工艺验证批次生产
工艺验证的实施
工艺验证方案
工艺验证报告及记录
数据的可靠性、数据的一致性
持续工艺确认的情况
变更与再验证的情况
异常的处理,与质量回顾分析
无菌生产工艺验证
验证文件
5、特殊情况的技术考虑
多规格产品工艺验证及示例建议
要求
经过充分科学论证,基于风险评估,采用括号法、矩阵法等简略的方法可以减少部分规格的工艺验证批次
选择代表性验证规格和批数的理由应当在验证总计划和工艺验证方案中概述
考虑在后续常规的商业规模生产时对所有规格进行补充验证,经风险评估采用合适的验证方法
示例
含有缓释微丸的缓释胶囊
采用湿法制粒工艺制备的亲水凝胶骨架缓释片
口服溶液剂
包装工艺验证
验证策略
矩阵法验证包装工艺
示例1:固体制剂产品塑瓶包装工艺验证矩阵选择策略
包装工艺验证的批次
示例2:包装工艺验证中的风险评估
生物制品的多批原液混合生产制剂的验证
多批原液混合应当经过验证
根据混合策略充分评估确定验证方案
解冻过程的参数控制
配制后的均匀性
制定取样计划
考虑真实反映配制系统内的整体混匀情况,在配制系统混合均一性研究的基础上,确定验证过程中的取样计划
所考察的指标应当结合产品本身的特性进行评估
有特殊要求的产品还应当考虑产品相关杂质,以充分评价中间产品质量的均一性。结合分析方法的波动情况,合理制定混合均匀性的可接受标准
原液冻融的验证
考虑
冻融袋的性能
冻融袋材质与原液的相容性
原液质量在冻融过程中的变化情况
冻融工艺的验证
关键或重要操作参数
蛋白浓度、缓冲液的组分和浓度、冻结温度和速率、解冻温度和速率、容器的种类和尺寸
操作策略
先在实验室中比例缩小模型研究,再在商业化规模下进行监控和验证
设备分组的工艺验证
使用条件
具有多条生产线生产的情况,每条生产线使用相同的设备和工艺
设备分组法进行生物制品发酵工艺验证
4、工艺验证及工艺确认的实施
商业化工艺验证的实施
实施前的准备
工艺设计
技术转移
关键物料供应商批准
厂房设施设备确认
分析方法确认或验证
验证方案的要求和内容要点
根据研发数据或工艺知识明确关键工艺参数(CPP)、关键质量属性(CQA)和相关可接受标准
工艺描述、工艺流程图
关键质量属性和限度
工艺参数及范围
设备设施清单
质量标准,中控参数
工艺验证项目
取样方法及计划
其他考虑因素
实施
实施应当符合药品GMP要求
按经批准的工艺验证方案执行
验证过程中的记录应当及时、准确、清晰并有适当的说明
注意
采用传统工艺验证方法时检测和取样的考虑
发生可能影响产品质量的重大偏差时,应当评估是否需重新验证
验证报告的要求
及时汇总分析获得的数据和结果,必要时使用统计学工具对数据进行分析
对出现的偏差已进行评估和调查,对变更批准进行核对
不符合预先设定的可接受标准时,应当进行记录并分析原因。
批次间的各评价项目的生产/监控数据应当无明显差异,具有良好的稳定性和重现性
判断是否符合工艺验证方案要求,生产工艺是否处于受控状态,并明确工艺验证结论
持续工艺确认的实施
持续工艺确认方案
要素
取样和数据收集的策略,数据分析方法与可接受标准
OOT 和 OOS 结果处理策略,偏差处理策略,对渐进性变化的评估
计划内变更对工艺影响的评估
决定何种工艺变更或工艺趋势需返回重新研究
持续工艺确认的周期
确认报告的要求
确认的时间段及产品批次
确认实施的描述
确认数据、结果的总结和分析
明确的确认结论
确认过程中的异常处理和对验证结论的影响评估
下阶段持续工艺确认的计划
细分主题 3
取样计划
数据分析和趋势分析