RWR真实世界研究主要概念

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RWR真实世界研究相关概念

• RWR概念
  • 指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得“药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程”。（此处可直接为获得临床证据，药物是其中一个研究方向） 来源-真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（国家药品监督管理局药品审评中心2019）
• RWD
  • 真实世界数据，指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据
  • 只有满足适用性的真实世界数据经恰当和充分地析后才有可能形成真实世界证据
• RWE
  • 真实世界证据，没有公认的定义。在《21世纪治愈法案》中，“真实世界证据”的定义为：“从随机对照试验（Randomized Clinical Trials，RCT）以外的其它来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”
• 真实世界研究主要分类
  • 观察性研究
    • 概念：根据特定研究问题，不施加主动干预的、以自然人群或临床人群为对象的、探索暴露/治疗与结局因果关系的研究
    • 研究方法分类
      • 描述性研究：利用常规检测记录或通过专门调查获得的数据资料(包括实验室检查结果),按不同地区、不同时间及不同人群特征进行分组，描述人群中有关疾病或健康状态以及有关特征和暴露因素的分布状况，在此基础上进行比较分析，获得疾病人群、地区、时间分布的特征，进而获得病因线索，提出病因假设和线索
        • 横断面研究/现状研究：(1)普查:在一定的时间内，对特定范围人群的每一个成员进行调查，可以实现疾病的I早期发现和早期诊断或者可以确定一个人群某种疾病的全部病例；(2)抽样调查:从总体中用定方法抽出都分研究对象作为样本，对样本人群进行调查，根据样本的结果来估计总体人群的特征。
        • 生态学研究：在群体的水平上研究某种因素与疾病之间的关系，以群体为观察和分析的单位，通过描述不同人群中某因素的暴露状况与疾病的频率，分析该暴露因素与疾病之间的关系
        • 病例报告：对临床上某种罕见病的单个病例或少数病例的详细介绍，通过对个案特征的把握得出结论，无需描述事物的集中趋势或离散程度，重点探索其背后的产生原因，为研究者提供分析和决策的线索
        • 个案调查：指运用流行病学的原理和方法，到发病现场对新发病例的接触史、家属及周围人群的发病或健康状况以及与发病可能有关的环境因素进行调查，以达到查明所研究病例的发病原因和条件，防止再发生类似疾病，控制疫情扩散及消灭疫源地的目的
        • 随访研究：纵向研究通过定期随访，观察疾病、健康状况及某卫生事件在一个固定人群中随着时间推移的动态变化情况
      • 病例对照研究：一种回顾性的，由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法。其基本原理是以现在确诊的惠有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为该因素与疾病之间存在着统计学上的关联
      • 队列研究：将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法
    • 研究数据来源分类
      • 回顾性观察性研究（Retrospective Observational Study）：在研究开始时确定目标人群、并根据历史数据（研究开始前生成的数据）开展的观察性研究
      • 前瞻性观察性研究（Prospective Observational Study）：在研究开始时确定目标人群、并在研究开始前确定将要收集的暴露/治疗和结果数据的观察性研究
      • 混合性研究：在历史数据的基础上，继续前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性研究与历史性研究结合起来的一种模式
  • 实用临床试验
    • 概念：又称实操临床试验和实效临床试验，指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型
    • 与RCT的不同
      • PCT的干预既可以是标准化的，也可以是非标准化的
      • 既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组
      • 受试病例的入选标准较宽泛，对目标人群更具代表性
      • 对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性
      • PCT一般使用临床终点，而避免使用传统RCT中可能使用的替代终点
      • 可以同时考虑多个对照组，以反映临床实践中不同的标准化治疗
      • 一般不设安慰剂对照
      • 在大多数情况下不采用盲法，但对于如何估计和纠正由此产生的测量偏倚，需给予足够的重视
      • 数据的收集通常依赖于患者日常诊疗记录
    • 与观察性研究的不同
      • PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性
    • 示例
      • 一项以患者为中心的、评价不同剂量阿司匹林的获益和长期有效性的研究采用了随机化的PCT设计，研究纳入患有动脉粥样硬化性心血管疾病且具有高风险缺血事件的患者，随机分配到两个不同剂量的阿司匹林治疗组（外加日常医疗保健），主要终点为来自电子健康档案和保险索赔数据库的全因死亡、非致死性心梗导致的住院以及由中风引起的住院的复合终点
    • 特点
      • 研究设计和统计分析较为复杂，所需的样本量通常远超RCT设计
      • PCT如果采用随机化方法将减小混杂因素的影响从而提供稳健的因果推断
      • 由于是在更接近真实临床实践环境下开展的研究，PCT所获得的证据在多数情况下被视为是较好的真实世界证据
  • 使用RWD作为对照的单臂试验
    • 概念：不设置对照组，以RWD作为外部对照组的临床试验
    • 分类
      • 历史对照：以历史数据为对照
      • 平行对照：将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照
• 与RCT对比
  • 一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等
  • 二是对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病
  • 三是传统RCT或需高昂的时间成本
• 主要流程
  • 来源-真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（国家药品监督管理局药品审评中心2019）
• 常见数据来源
  • 卫生信息系统HIS
  • 医保系统
  • 疾病登记系统
  • 国家药品不良反应监测哨点联盟CASSA
  • 自然人群队列和专病队列数据库
  • 组学相关数据
  • 死亡登记数据
  • 患者报告结局数据
  • 来自移动设备端的数据（可穿戴设备）
  • 其他特殊数据
• 药物研发与评审主要应用
  • 为新药注册上市提供有效性和安全性的证据
  • 为已上市药物的说明书变更提供证据
  • 为药物上市后要求或再评价提供证据
  • 名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发
  • 真实世界证据用于监管决策的其它应用
• 政策规范
  • 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）
  • 真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）
  • 中国中成药真实世界研究技术指导原则（试行）
  • 用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）
• 行业规范
  • 真实世界研究指南-2018-吴阶平医学基金会
  • 构建基于既有健康医疗数据的研究型数据库技术规范-2019-CHINAREAL
  • 基于真实世界数据评价治疗结局研究的统计分析技术规范-2019-CHINAREAL
  • 患者登记数据库构建技术规范-2019-CHINAREAL
  • 基于真实世界数据评价治疗结局的观察性研究设计技术规范-2019-CHINAREAL
  • 建立真实世界数据与研究技术规范，促进中国真实世界证据的生产与使用-2019-CHINAREAL
  • 实效性随机对照试验的技术规范-2019-CHINAREAL
  • 实用真实世界临床数据分析工具-OHDSI