导图社区 化药口固制剂知识导图
下图汇总了仿制药一致性评价注册资料撰写的核心资料，包含概要、药学研究资料、体外评价、体内评价、参考文献等方面。
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化药口固制剂一致性评价申报资料撰写要求（120号文）
概要
1.历史沿革
说明同品种原研制剂上市背景信息，包括治疗领域，国内外上市情况
提供原研制剂（或RS）及仿制制剂的研究内容概况或参考文献，论证本品剂型选择，处方组成，生产工艺，包材选择和确定的合理性。
2.批准及上市情况
1）再评价品种各自名称介绍（INN、通用名、商品名）及已上市信息（剂型、规格、批准日期、批准文号、最新一次的再注册时间、有效期、执行标准等）；2）上市后变更情况及证明性文件；3）获批后生产批量、抽检情况等
3.自评估报告
4.临床信息及不良反应
1）临床使用情况；2）不良反应，含说明书中不良反应和企业历年收集的不良反应情况（提供PSUR作为支持性文件）
5.最终确定的处方组成及生产工艺情况
6.生物药剂学分类
药学研究资料
7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表
8.（3.2.P）制剂药学申报资料
8.1.（3.2.P.1）剂型及产品组成（剂型、单位剂量产品的处方组成、包装材料或容器、流程图及关键点）
说明具体剂型
列表说明单位剂量产品的处方组成，列明作用、执行标准、过量投料及工艺中用到并最终去除的溶剂。
说明产品使用的包装材料或容器
工艺流程图及关键点，如有，应说明与RLD的主要差异
8.2（3.2.P.2）产品再评价研究
内容概要
参比制剂选择及上市情况概要、BE豁免情况
QTPP及CQA识别表
子主题
8.2.1（3.2.P.2.1)处方组成（原料药、辅料）
原料药
列表说明原料药理化性质
提供CMA与CQA的相关性评估表，以及对CMA的说明以及研究成果
原辅料相容性研究
辅料
基于辅料选择依据，列表说明辅料的种类及每日安全用量（查FDA IID）
详细阐述辅料的特性，用量合理性。
结合辅料在处方中的作用，分析哪些属性影响CQAs（类似于CMA与CQA相关性评估表）
8.2.2（3.2.P.2.2)制剂再研发（适用于处方、工艺有改变的品种）
8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再开发
提供处方改变的研发过程及确定依据，含文献调研、研究信息（处方设计、筛选及优化、处方确定等）、辅料种类及用量的选择依据，用量是否在常规范围内；重点说明处方的主要变更、原因及依据。若有过量投料，需要证明其必要性及合理性。
则正模板：1）参比处方组成、检验结果（含溶曲）描述；2）处方开发策略拟定及初始风险评估；3）处方开发研究过程，含小试和中试；4）风险再评估
8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）工艺再开发
提供详细资料，重点描述工艺的主要变更（工艺类型及参数，批量、设备等）及支持性验证研究（基本思路、试验设计、考察指标及方法、结果等，以及与原研或RLD比较研究、批量放大的调整等。
列表对比代表性批次的信息：批号、生产时间及地点、批规模、用途及分析结果、工艺差异的说明、
8.3.（3.2.P3）生产信息
8.3.1.生产商
8.3.2.批处方
8.3.3.生产工艺和工艺控制
8.3.4.关键工艺步骤和中间体控制
8.3.5.工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）
8.3.6.临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况
8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制
8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制
8.5.1.质量标准
8.5.2.分析方法
1.列表对比各药典中检测项目的方法信息，并提供拟定方法的筛选和优化过程；2.方法变更：需说明来源及建立过程，并进行方法验证，用数据说明拟定方法优于原方法，同时采用变更前后的两种方法，对三批样品进行检验，比较统计学差异并说明；3. 限度变更，以及方法变更导致限度没有可比性时的限度不变化，都需要提供限度确定的依据（文献、实验数据、近效期产品的检验结果）
8.5.3.分析方法验证
8.5.4.批检验报告
8.5.5.杂质谱分析
8.5.6.质量标准制定依据
列表对比拟定标准、各国药典标准，现行原质量标准，说明标准制定的合理性，说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择及限度确定的依据。
重点项目可列出详细比较情况，如有关物质检查，包括检查方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质定为定量方法和控制限度等，说明设定的考虑，总结方法选择及限度制定的依据。
针对处方工艺变更产生的新的，超出鉴定限度的杂质，需进一步研究并作为特定杂质单独制定限度，并提供研究资料和谱图。研究依据包括国内外指导原则、与原研或参比对比杂质谱、参考国内外标准收载的限度要求
8.6.（3.2.P.6）对照品
8.7.（3.2.P.7）包装材料
8.8.（3.2.P.8）稳定性
8.8.1.稳定性总结
8.8.2.后续稳定性承诺和稳定性方案（适用于处方、工艺有改变的品种）
体外评价
9.参比制剂
9.1.参比制剂的选择
1. 明确参比制剂选择依据，如需备案，说明备案理由及审批进展； 2. 概要参比制剂处方工艺信息，辅料及内包材情况，以及参比制剂考察结果（类似与剖析结果）
9.2.基本信息
1. 填写参比制剂信息表，含持证商及生产名称及地址，所有涉及参比批号及数量； 2. 提供附件：来源证明（合同、发票、一次性进口批件、通关单、产地证明等）、说明书、赠送证明、实样及标签图片。
9.3.质量考察
原则上3批，进行CQA列表对比批内批件一致性，若仅1批则默认不存在批间差异
9.4.溶出曲线考察
？若不一致，如何阐述？
9.5.溶出曲线稳定性考察
1. 针对文献或研究表明，对光、热、湿、氧化等条件下理化性质不稳定的品种，建议考察参比制剂稳定性，为实验室复核检验结果的重复性提供支持。 2. 以获得参比时间为t0，加速及长期（或说明书的条件）考察1、2、3、6M的结果，与t0结果对比，若有差异，则应在方法误差范围内；若变化较大，应根据具体情况调整试验方法，并与复核单位沟通相应的方法及注意事项，注册申报需要提交至少3M加速或长期结果及结论； 3. 建议将参比制剂和自研制剂进行长期留样，直至复检结束或有效期。
10.质量一致性评价
10.1.国内外质量标准收载情况比较
目的：证明仿制制剂与参比制剂质量一致，货架期标准合理可行。
10.2关键质量属性研究
明确CQA
10.3.参比制剂与被评价制剂的检验结果
1. 质量对比结果列表说明； 2. 详细提供自研与参比杂质对比结果，可参考参比的方法限度考察，以降解产物的量比较稳定性差异； 3. 明确是否有超出鉴定限的新杂质，若有研究思路如下： 3.1. 依据相关指导原则进行必要的研究，如结构确认、安全性等； 3.2. 含量≤参比质量标准或各国药典中未知单杂限度，若高于，需提供充分合理的解释。
11.溶出曲线相似性评价
11.1.建立体外溶出试验方法
1. 方法要求：可反映制剂特点，具备适当灵敏度和区分力； 2. 考察内容至少包括 装置、介质、转速、取样间隔等； 2.1. 溶出仪：需经过机械校验和性能验证； 2.2. 推荐方法：浆法50~75rpm；篮法75~100rpm，由低到高选择，若超出范围，应充分说明 2.3. 介质： 推荐绘制pH-溶解度曲线，考察API在不同介质中的溶解度，必要时可加入适量表面活性剂、酶等添加物，但需充分评价必要性和可行性； 在确定API稳定性前提下，推荐至少3种介质；若受pH影响大，则可增加介质种类； pH7.5以上介质被使用时，应充分说明理由； 水可作为溶出介质，但应考察pH值和表面张力等对药物及辅料的影响 3. 溶出方法验证：耐用性应考察不同溶出仪的差异
11.2.批内与批间差异考察
11.3.溶出曲线相似性比较结果
体内评价
12.（2.5.P）制剂临床试验信息汇总表（参考2016年80号文4 5.2分类下附录4）
13.制剂临床试验申报资料（参考2016年80号文4 5.2分类下附录5）
13.1（5.2）临床试验项目汇总表
13.2（5.3）生物等效性试验报告
13.3.其他临床试验报告
14.参考文献及相关实验数据研究资料
