治疗中枢退行性病变的药物

药理学之治疗中枢退行性病变的药物知识梳理，中枢神经系统退性行疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。

治疗中枢神经系统退行性疾病药

• 概述
  • 中枢神经系统退性行疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称
  • 包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）等。
  • 发病机制：兴奋毒性假说；细胞凋亡假说；氧化应激假说
• 抗帕金森病药
  • 帕金森氏病(PD)又名震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。
  • 四组征候群
    • 静止震颤、肌肉强直、运动延缓、共济失调
    • 此外还可有识别、知觉、记忆障碍及后期明显痴呆。
  • 发病机制
    • 黑质中的DA能神经元发生退行性变化，导致纹状体内DA含量下降，<br>多巴胺能神经元功能不足而胆碱能神经元相对占优势甚至亢进所引起的。
  • 治疗PD药物
    • 增强DA功能
      • 左旋多巴 、卡比多巴、 溴隐亭 、金刚烷胺 、司来吉兰、硝替卡朋和托卡朋
    • 拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品
  • 拟多巴胺类药
    • 多巴胺的前体药—— 左旋多巴
    • 左旋多巴增效剂
      • 外周脱羧酶抑制剂—— 卡比多巴
      • 单胺氧化酶B抑制剂—— 司来吉兰
      • COMT抑制药——硝替卡朋和托卡朋
    • 中枢DA受体激动药—— 溴隐亭
    • 促DA释放药—— 金刚烷胺
  • 左旋多巴
    • 治疗帕金森氏症：疗效好，为一线治疗药
    • 药代动力学
      • 口服易吸收，吸收量的95％在肝内转化成DA，DA不易透过BBB，故进入脑内的L－Dopa仅1％左右，显效慢，一般连续服药2－3周才见效。单独口服大剂量有效，合用外周氨基酸脱羧酶抑制剂时则<br>剂量减少75%以上。
    • 特点
      • 治疗各型PD,对吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征无效
      • 首先改善肌肉僵直及运动困难效好，然后改善肌肉震颤
      • 起效非常慢(2-3周见效，1-6个月显示最大疗效)，维持时间久
    • 不良反应
      • 胃肠道反应： 治疗初期，约80％患者出现恶心、呕吐、食欲减退，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区的DA受体所致。
      • 心血管反应: 外周DA增多。使得β1 受体激动，DA受体激动，引起直立性低血压、心动过速
      • 神经系统反应
        • 运动过多症：如张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动。
        • 症状波动：“开－关”现象
        • 精神障碍：表现为失眠、恶梦、躁狂、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。
  • 卡比多巴
    • 外周氨基酸脱羧酶抑制剂。 不透过血脑屏障。
    • 与L-DOPA合用时，仅抑制外周组织的氨基酸脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周的形成，同时提高脑内多巴胺的浓度，使左旋多巴的疗效提高，副作用减少。单用无效。目前最有效的药方。
  • 司来吉兰
    • MAO-B选择性抑制剂，减少DA在纹状体降解，加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用
  • 溴隐亭
    • 半合成的麦角生物碱，是多巴胺受体激动药。
    • 特点： 激动纹状体中DA受体,与左旋多巴合用抗帕金森病疗效好，不良反应较多。
  • 金刚烷胺
    • 促进DA释放，并抑制多巴胺的再摄取。有拮抗NMDA受体的作用。
    • 改善PD的肌肉强直、震颤和运动障碍，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。
    • 见效快，用药数天即可获得最大疗效，但连用6-8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。
    • 不良反应少而轻，偶见皮肤青斑和踝部水肿；激动或忧郁，失眠或嗜睡，口干及胃肠道反应。
    • 癫痫患者禁用。
  • 中枢抗胆碱药
    • 作用机制
      • 中枢胆碱受体阻断药可阻断中枢Ach作用，减弱黑质－纹状体通路中Ach的功能。
    • 适用症
      • 轻症患者，不能耐受左旋多巴或禁用左旋 多巴者
      • 与左旋多巴合用，治疗抗精神病药引起的锥体外 系反应（帕金森综合征）
    • 作用特点
      • 对中枢M受体阻断作用强于外周
      • 能明显改善患者震颤与流涎状态，也能改善肌肉僵直。
      • 不良反应：与M受体阻断有关。 表现：口干、视力模糊、尿潴留等。
      • 青光眼和前列腺肥大者禁用。
• 治疗阿尔茨海默病药
  • 阿尔茨海默病（AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退性行疾病。
  • 目前认为AD的主要病因是脑内胆碱能神经元功能不足。
  • 发病机制
    • 海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和细胞内神经纤维缠结。
  • AD患者脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少
  • AChE抑制剂
    • 他克林
      • 1、中枢性胆碱酯酶抑制作用 2、直接激动中枢胆碱受体 3、促进Ach的释放
      • 多与卵磷脂合用治疗AD，主要不良反应为肝毒性。
    • 多奈哌齐 ：对中枢AChE有更高的选择性和专属性，改善轻度至中度AD病人的认知能力。毒性较小。
    • 美金刚：NMDA受体非竞争性拮抗剂。以高亲和力与NMDA受体相结合。与AChE抑制药同时使用效果更好。