药物化学（尤启东）第四章

包含镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、神经退行性疾病治疗药物等。知识点系统且全面，有助于学习者快速定位到关键信息，减少在海量资料中搜索的时间，提高学习效率，可以作为复习的参考资料，帮助学习者在考试前快速回顾和巩固所学知识。

中枢神经系统药物

• 镇静催眠药
  • 苯二氮卓类 母体：5-苯基-1,4-苯并二氮卓
    • 西泮类药物
      • 氯氮卓 改造成为 地西泮
        • 地西泮（安定）
      • 奥沙西泮
      • 替马西泮
      • 地西泮的代谢途径
        • 地西泮的合成
    • 唑仑类药物
      • 三唑仑
    • 理化性质
      • 具有1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键，在酸性条件下，两者都容易发生水解开环反应
      • 4,5位开环是可逆的
        • 在酸性条件下水解开环
        • 中性或碱性条件下脱水闭环
        • 4.5位开环不影响药物的生物利用度
    • 作用机制
      • 主要作用于GABAA受体
        • GABA受体
          • GABA
            • 一种氨基酸
              • γ-氨基丁酸
          • GABAA受体
            • 又称苯二氮卓受体
          • GABAB受体
          • GABAC受体
      • 与GABA受体作用
        • 氯离子通道打开，氯离子内流
          • 神经细胞超级化而产生中枢抑制作用
    • 构效关系
  • 非苯二氮卓类
    • 作用于GABAA受体
      • 唑吡坦
      • 佐匹克隆
        • 第三代催眠药之称
          • 无成瘾性、耐受性
      • 阿吡坦
  • 其他类药物
    • 巴比妥类药物
      • 巴比妥酸（环丙二酰脲）的衍生物
        • 巴比妥
        • 苯巴比妥
        • 异戊巴比妥
    • 褪黑素
• 抗癫痫药
  • 病因
    • 阵发性的、暂时性的大脑功能失调综合征
    • 大脑局部神经元兴奋性过高
      • 反复发生阵发性放电而引起脑功能异常
    • 表现
      • 不同程度的运动、感觉、意识、行为障碍
  • 酰脲类
    • 巴比妥类
      • 共同结构
        • 5,5-二取代基的环丙二酰脲类
          • 苯巴比妥
          • 扑米酮
      • 理化性质
        • 互变异构
        • 水解性
          • 巴比妥类药物含有内酰亚胺结构 易发生水解开环，生成沉淀
      • 作用时效
        • 长时效
          • 苯巴比妥
          • 异戊巴比妥
        • 短时效
          • 短效
            • 戊巴比妥
          • 超短效
            • 海索巴比妥
        • 构效关系
          • 随着第5位取代基的变化 pKa值越来越大，酸性越来越弱 未解离度越来越大，作用时间越来越短
          • 脂水分配系数对药物作用的影响
            • 用S代替O
            • N原子上引入甲基
            • 脂溶性增强，易通过血脑屏障 起效快，作用时间短
          • 巴比妥类药物是结构非特异性药物 作用强度、作用快慢主要取决于 ①药物解离常数pKa ②脂水分配系数
      • 优缺点
        • 优点
          • 起效快
          • 疗效好
          • 成本低
        • 缺点
          • 副作用大
          • 有中枢毒性、血液毒性
          • 成瘾性低
    • 乙内酰脲类
      • 治疗癫痫大发作和局限性的首选药，对小发作无效
      • 结构鉴定
        • 苯妥英钠的水溶液加入二氯化汞试剂，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。 巴比妥类药物，虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。
  • 二苯并氮杂卓类 （亚胺基芪类）
    • 卡马西平
  • GABA类似物
    • 普洛加胺（又名：卤加比）
      • 为拟GABA药 是γ-氨基丁酰胺前药
  • 脂肪羧酸及其他类
    • 脂肪羧酸类
      • 丙戊酸钠
    • 其他类
      • 拉莫三嗪
      • 托吡酯
• 抗精神病药
  • 病因
    • 与患者脑内多巴胺（DA）过多有关
      • 抗精神病药物就是多巴胺受体阻断剂，药物通过与受体结合阻断了多巴胺与受体结合，产生拮抗作用，来治疗精神分裂症
  • 吩噻嗪类
    • 构效关系
    • 代谢
      • 吩噻嗪母核易被氧化，在空气中放置渐变为红棕色，日光及重金属离子对氧化有催化作用，遇氧化剂则被迅速氧化破坏
      • 在肝脏代谢，代谢途径主要是氧化，其中有N-氧化、硫原子氧化、苯环的羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化等
    • 结构鉴定
      • 水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物的共有反应，现用于鉴别 本品与三氯化铁试液作用，显稳定的红色
    • 氯丙嗪
      • 抗组胺药物异丙嗪有较强的抑制中枢神经副作用 经过结构改造，发明了氯丙嗪
    • 盐酸氯丙嗪
      • • 合成
    • 奋乃静
  • 噻吨类
    • 基本结构与吩噻嗪类相似
    • 根据生物电子等排原理，用碳原子替换吩噻嗪母核中的 十位氮原子，并通过双键与碱性侧链相连
  • 丁酰苯类
    • 氟哌啶醇
  • 二苯并二氮卓类
    • 吩噻嗪类的噻嗪环进行结构改造，将六元环扩为二苯并氮杂卓环得到非典型的抗精神病药物氯氮平
      • 不良反应少，锥体外系反应较轻
      • 氯氮平
        • 副作用
          • 由代谢产物引起
          • 在人的肝微粒体、中性粒细胞或骨髓细胞中能产生硫醚的代谢物，导致毒性
  • 苯甲酰胺类
    • 对局部麻醉药普鲁卡因结构改造中发现的
    • 甲氧氯普胺
    • 舒必利
• 抗抑郁药
  • 抑郁症
    • 抑郁症是情感生活发生障碍的精神失常症
    • 病因
      • 中枢特定的神经递质去甲肾上腺素（NE）或5-羟色胺（5-HT）的含量降低有关
  • 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
    • 起源
      • 从治疗结核病药物异烟肼的副作用发现的
    • 作用机制
      • 通过抑制去甲肾上腺素、 5-羟色胺等的代谢失活，使脑内去甲肾上腺素、 5-羟色胺的浓度增加，有利于突触的神经传递而达到抗抑郁的效果
    • 代表药物
      • 吗氯贝胺
  • 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（新三环类抗抑郁药）
    • 作用机制
      • 神经突触对去甲肾上腺素的重摄取，可降低脑内去甲肾上腺素的含量，表现为抑郁
      • 去甲肾上腺素重摄取抑制剂通过抑制神经突触前端去甲肾上腺素的重摄取，从而起到抗抑郁的作用
      • • 抑制重摄取，增加了突出后膜对神经递质的吸收，神经元兴奋加强，起到抗抑郁作用
    • 代表药物
      • 盐酸丙米嗪
    • 代谢
      • 在肝脏代谢大部分生成活性代谢物地昔帕明（去甲丙咪嗪）
  • 5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）
    • 作用机制
      • 抑制神经细胞对5-羟色胺的重摄取
      • 提高其在突触间隙中的浓度
    • 代表药物
      • 盐酸氟西汀
        • 合成
    • 代谢
      • 在胃肠道吸收
      • 在肝脏代谢成活性的N-去甲基代谢物去甲氟西汀
      • 通过肾脏消除
• 镇痛药
  • 作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物
  • 作用机制
    • 通过激动体内的阿片受体（μ、σ、δ、κ）而产生镇痛作用
      • 大多数镇痛药属于阿片类生物碱及其同类人工合成代用品，总称为阿片类药物
      • 阿片受体
        • 4种受体分为μ、σ、δ、κ
        • μ受体
          • 镇痛活性最强，但成瘾性也最强
            • 区分
              • 习惯性
                • 用药一段时间后，病人对药物产生精神上的依赖，中断用药后会出现主观上的不适
              • 成瘾性
                • 长期用药后产生了生理上的依赖，停药后会出现戒断症状
              • 耐受性
                • 是长期用药后需要逐渐增加用量，才能保持药效不减
          • 产生副作用的主要原因
  • 吗啡及其衍生物
    • 起源
      • 最早的镇痛药阿片生物碱，是从罂粟中未成熟果实的乳汁中提取而得，吗啡为其中的主要成分，另外还有可待因、罂粟碱等二十余种生物碱。
    • 结构
      • 吗啡由五个环构成，含有部分氢化的菲环，环上有五个手性碳原子，天然存在的吗啡为左旋吗啡，为μ受体激动剂，B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D为椅式构象，环C呈半船式构象
      • 结构的改造
        • 3位、6位结构改造
          • 吗啡3位酚羟基烷基化
            • 导致镇痛活性降低，成瘾性也降低
            • 甲基化得到可待因
              • 镇痛减弱，镇咳增强，主要用作镇咳药
          • 吗啡3,6位两个羟基乙酰化
            • 海洛因
              • 镇痛增强，毒性增大，成瘾性也增大
        • 6位氧化，7、8位还原结构改造,5、14位取代
          • 吗啡结构中7、8位间双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮
            • 氢吗啡酮
              • 镇痛作用增大
          • 氢吗啡酮14位引入羟基
            • 羟吗啡酮
              • 镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大
        • 17位结构改造
          • 去N-CH3吗啡
            • 镇痛作用及成瘾性均降低，改成季铵盐，活性显著降低
          • 17位N-CH3换成苯乙基
            • 得到苯乙基去甲吗啡
              • 镇痛作用增强
          • 将羟吗啡酮17位N-CH3换成烯丙基
            • 得到纳洛酮
              • 导致吗啡对受体的活性作用发生逆转
              • 由激动剂逆转为拮抗剂
              • 纳洛酮可以作为吗啡类药物中毒的解毒剂
        • 6、14桥和7位取代结构改造
          • 在C环的C-6与C-14之间引入一条桥链乙烯基，形成一个新的稠环
            • 埃托啡
              • 镇痛活性成百倍增高的高效镇痛，其镇痛活性为吗啡的2千-1万倍
              • 但副作用大
          • 埃托啡的桥乙烯基氢化
            • 得二氢埃托菲
              • 镇痛作用更强
              • 副作用也小
              • 用于缓解癌症疼痛
      • 吗啡的理化性质
        • 易氧化
          • 吗啡在光照下能被空气氧化，可生成伪吗啡（又称双吗啡）和N-氧化吗啡
            • 应避光，密封保存
        • 不稳定
          • 吗啡在酸性溶液中加热，可脱水，并进行分子重排，生成阿扑吗啡
            • 临床用作催吐剂
      • 吗啡的结构鉴定
        • ①与三氯化铁试液反应显蓝色
        • ②与甲醛硫酸反应（Marquis反应）显蓝紫色
        • ③与钼硫酸试液反应（Frohde反应）呈紫色，随后变为蓝色，最后变为绿色
  • 合成镇痛药
    • 原因
      • 吗啡的半合成衍生物仍具有不同程度的副作用和成瘾性
      • 吗啡来源有限，难以满足需求
    • 吗啡喃类
      • 去掉E环
        • 得到左啡诺
          • 亲脂性增加，对受体活性增大
            • 镇痛作用增强
      • 布托啡诺
        • μ受体抑制剂，镇痛作用来自对κ受体的激动
          • 成瘾性小
        • 这种具有激动-拮抗作用的药物称为拮抗性镇痛药
    • 苯并吗喃类
      • 喷他佐辛
        • 对μ受体有微弱拮抗作用，作用于κ受体
          • 镇痛作用是吗啡的三分之一，但副作用小
          • 成瘾性小
          • 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药
    • 哌啶类
      • 盐酸哌替啶（杜冷丁）
        • 合成
      • 芬太尼
    • 氨基酮类
      • 美沙酮
        • 为μ受体激动剂
        • 成瘾性慢，戒断症状轻
        • 可用作戒毒药
        • 盐酸美沙酮
  • 阿片受体和内源性阿片样镇痛物质
    • 内源性镇痛物质
      • 脑啡肽
        • 亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽
      • 内啡肽
        • 从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动相关的多肽
    • 阿片受类镇痛药的构效关系
      • • 分子中具有一个平坦的芳环结构
        • 有一个叔氮原子碱性中心，能在生理PH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面
        • 含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而哌啶或类似哌啶的烃基部分，应凸出于由芳环构成的平面上面
• 神经退行性疾病治疗药物
  • 抗帕金森病药物
    • 帕金森病
      • 中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病
    • 病因
      • 脑内黑质纹状体部位多巴胺含量减少
        • 多巴胺(DA)和乙酰胆碱(Ach)共同调节运动，多巴胺使肌肉松弛，乙酰胆碱使肌肉收紧，他俩共同协调完成一系列运动，如果多巴胺不足乙酰胆碱较多，肌肉则不能松弛而呈现僵硬状态
    • 拟多巴胺药
      • 左旋多巴
        • 左旋多巴为多巴胺的生物前体
        • 本身没有药理活性，由于其碱性较弱，在体内不能完全质子化，因此能够以分子形式透过血脑屏障，在脑内芳香L-氨基酸脱羧酶的作用下，转化为多巴胺发挥作用
        • 理化性质
          • 具有邻苯二酚（儿茶酚）结构
            • 极易被空气中氧化变色
    • 外周脱羧酸酶抑制剂
      • 左旋多巴很容易被外周的脱羧酶转化为多巴胺，不能透过血脑屏障发挥作用
        • 所以临床常与外周脱缩酶抑制剂合用
          • 可减少左旋多巴在外周的代谢，使进入脑内的药量显著增加，外周不良反应减少
      • 卡比多巴
    • 多巴胺受体激动剂
      • 罗匹尼罗
    • 其他药物
      • 抗胆碱药
      • 抗组胺药
  • 抗阿尔兹海默症药物
    • 阿尔兹海默症（AD）
      • 一种与年龄高度相关的，以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，又叫老年痴呆症
      • 病因
        • 大脑中胆碱能损伤，乙酰胆碱含量降低
    • 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）
      • 通过抑制乙酰胆碱酯酶，减少乙酰胆碱的分解，增加大脑中乙酰胆碱的含量
      • 多奈哌齐
      • 加兰他敏
      • 石杉碱甲（国产药）
      • 美曲膦酯
• 为什么不是直接使用多巴胺？
  • 由于多巴胺碱性较强，在体内都是离子状态，很难透过血脑屏障进入中枢
• 经典抗精神病药物
  • 毒副作用
    • 锥体外系反应和
      • 是由于外界原因产生锥体外系兴奋作用，并可导致中枢神经系统对锥体外系的控制失调。 使得椎体外系兴奋性增强，结果由锥体外系控制的肌力和肌紧张度失控，从而引起一系列与肌力和肌紧张相关的症状
    • 迟发性运动障碍
• 为什么白天不能服用吩噻嗪类药物？
  • 该类药物，遇光分解生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时发生过敏反应，又称光化毒过敏反应。
• • 经典电子等排体
    • 外层价电子相同的原子或基团
  • 非经典电子等排体
    • 具有相似的物理和化学性质
    • 并能产生相似的或相反的生物活性的分子或基团
    • 原子、基团或分子之间没有相同的价电子数，但是只要有一方面相似的性质，相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性
      • • 疏水性等排体
          • 具有相近的脂水分配系数原子、基团或分子
        • 电性等排体
          • 具有相近电性效应参数的原子、基团或分子
        • 立体性等排体
          • 具有相近的立体效应参数的原子、基团或分子
• 生物电子等排体
  • 生物电子等排体取代，如硫原子可用-O-、-CH2-、 -CH=CH-、-CH2CH2-等来取代
• 卤加比作为前药的意义？
  • ①卤加比在体内转换成γ-氨基丁酰胺是GABA受体的激动剂，对癫痫有很好的治疗效果 ②由于γ-氨基丁酰胺的极性太大，如直接使用，不能通过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位起到药物的作用 ③为此做成前药，使极性减小，可以进入血脑屏障，转化后起作用。
• 为什么巴比妥类药物呈酸性
  • 5,5-二取代基的巴比妥类药物具有内酰胺-内酰亚胺互变异构 形成烯醇型呈现弱酸性
• 为什么巴比妥酸与5-苯基巴比妥酸无效？
  • 二者的生理pH＝7.4 所以99%是离子状态 几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，因此无疗效
• R、R1上至少要有一个不是H
• pKa大，酸性小 解离度低，呈分子形态多 分子易于跨膜，所以作用时间短
• 细胞膜外正内负 氯离子内流，细胞膜内更加呈负性，抑制作用更强