ADME1

外源化学物在体内的生物转化知识总结，包括生物转化的意义、生物转化酶、生物转化反应类型、影响化学毒物生物转化的某些因素等内容。

ADME

• 概念
  • ADME
    • 吸收分布代谢排泄
  • 生物转运（biotransportation）
    • 吸收分布排泄都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身性质和结构不变，统称为生物转运
  • 生物转化（biotransformation)
    • 化学毒物，在细胞内，发生一系列化学结构和理化性质的改变，转化为新衍生物
  • 消除（elimination)
    • 代谢产物的原形在体内减少的过程，包括代谢和排泄
  • 毒物动力学
    • 化学毒物数量在生物转运和生物转化的过程中依时而变的动态规律
• 外源化学物在体内的生物转运
  • 一、代谢产物跨膜转运
    • 1.被动转运
      • 简单扩散（simple diffusion）
        • 脂/水分配系数（lipid-water partition coefficient）
          • 在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值
        • 浓度梯度
        • 解离状态
          • 非解离状态，脂溶性强，易跨膜
        • PH
        • 不消耗能量；不需要载体
      • 滤过(filtration)
        • 流体静压
        • 渗透压梯度差
        • 低渗染毒；肾小球滤过
    • 2.特殊转运
      • 主动转运
        • 需要载体蛋白（结构的选择性、竞争抑制、可饱和性)
        • 逆浓度差，需要耗能
        • 不均匀分布；排泄
      • 易化扩散
        • 需要载体蛋白，顺浓度梯度，不耗能
      • 特殊转运系统
        • ATP-结合盒转运蛋白超家族（ABC转运蛋白）
          • 主动转运
          • 多药耐受蛋白MDR1
          • 多耐受药物蛋白MRP
        • 溶质载体为主的转运蛋白家族（SLCs蛋白家族）
          • 易化扩散
          • 有机阴离子转运多肽OATPs
            • 肝
          • 有机阴离子转运蛋白OAT
            • 肾
          • 肽类转运蛋白PEPTs
          • 有机阳离子转运蛋白OCT
    • 3.膜动转运
      • 胞吞
      • 胞饮
  • 二、吸收
    • 从接触部位透过生物膜屏障进入血液循环
      • 经胃肠道
        • 主要是简单扩散
          • 小肠（主要）
            • 弱碱性物质，脂溶性高
            • 弱有机酸也可在小肠吸收
          • 胃（其次）
            • 弱酸性物质，脂溶性高
        • 主动转运
          • 5-氟尿嘧啶，铊、钴、锰
        • 胞吞胞饮
        • 影响因素
          • PH,脂溶性，解离常数，内容物数量，性质，蠕动和排空速度、肠道菌群等，饥饿、病理状态
        • 首过消除
          • 进入体循环之前，被胃肠道细胞代谢、通过门静脉系统到达肝脏进行生物转化，或不经生物转化排入胆汁，被消除的现象
      • 经呼吸道
        • 气态(气体、蒸汽）
          • 简单扩散
            • 脂溶性
              • 决定吸收部位深浅
            • 浓度
              • 肺泡气中和肺毛细血管中的浓度差
            • 血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）
              • 气态物质由肺泡气进入血液的速度与由血液进入肺泡气的速度相等时，气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比
              • 越大，越易被吸收，达平衡所需时间长。肺通气量越大，越有利于吸收。 越小，则肺血流量越大，越有利于吸收
        • 气溶胶形式（烟、雾、粉尘)
          • 和呼吸道表面接触，从而积聚/附着，并被溶解
            • 咳出/吞咽；到达肺泡，吸收入血；肺泡内沉积，由巨噬细胞吞噬并进入淋巴系统
          • 脂溶性和浓度
          • 大小与部位有关
      • 经皮肤
        • 表皮
          • 角质层，限速屏障
          • 脂溶性物质
        • 皮肤附属器
          • 水溶性物质
        • 化学毒物大小、脂溶性、角质层完整性、水化状态、外界温度
        • 阶段
          • 1.穿透阶段
            • 取决于脂溶性
          • 2.吸收阶段
      • 经其他途径
        • 经眼
        • 经皮下注射
        • 经静脉注射、腹腔注射、肌肉注射
  • 三、分布
    • 化学毒物吸收后，经血液/淋巴液分散到全身组织细胞的过程
      • 组织器官血流量（开始阶段）
      • 亲和力
        • 再分布(redistribution)
          • 随着时间推移，分布受到经膜扩散速率及其与组织器官亲和力的影响，在体内的不均匀分布
      • 贮存库
        • 贮存库及意义
          • 化学毒物蓄积的部位
          • 对于急性毒性有保护作用；是慢性毒性作用发生的物质基础
        • 体内的四种贮存库
          • 血浆蛋白
            • 与各种血浆蛋白结合，白蛋白。暂时的、可逆的结合。结合型与游离型维持动态平衡。竞争现象（DDE与胆红素竞争，游离胆红素增加，黄疸）PH、离子强度、温度
          • 肝肾
            • 与肝肾的代谢排泄功能有关。肝-有机阴离子转运多肽+有机酸。肝肾-金属硫蛋白+镉（引起肾损伤）、汞、锌、铅
          • 脂肪组织
            • 高脂溶性的，DDT、呋喃、等，对脂溶性毒物耐受强，但发生脂肪动员时，有危险
          • 骨骼
            • 铅、锶（骨肉瘤）、氟（氟骨症）
      • 特殊屏障
        • 有些器官的生物膜具有特殊的形态学结构合生理学特性，可以阻止/延缓化学毒物的进入
        • 血-脑屏障
          • 1.中枢神经系统的毛细血管内皮细胞连接紧密
          • 2.脑内毛细血管大多被星形胶质细胞包围
          • 3.毛细血管内皮有MDr、MRP、BCRP等主动转运蛋白，可以将阴离子、中性分子、结合产物等移回血液
          • 4.脑脊液中蛋白质含量低，限制水溶性分子通过
          • 又有脂溶性、非主动转运蛋白底物才可进入
        • 血-脑脊液屏障
          • 紧密连接、主动转运蛋白，低蛋白含量
        • 胎盘屏障
          • 简单扩散，作用有限
            • MDr
  • 四、排泄（excretion）
    • 化学物及其代谢产物向体外转运
    • 经肾脏排出
      • 1.肾小球滤过
        • 不与血浆蛋白结合均可滤过
        • 脂水分布系数高的，可以被简单扩散重吸收；水溶性高的被排泄。
        • 弱酸、弱碱物质排泄取决于尿液PH，解离状态被排出
          • 苯巴比妥中毒（酸性），碳酸氢铵碱化尿液
          • 生理状态PH6~6.5。低于血浆，有利于弱酸物质排出
      • 2.肾小管分泌
        • 主动转运
          • 有机阳离子转运系统
            • 甲基烟酰胺
          • 有机阴离子转运系统
            • 对-氨基马尿酸
    • 经粪便排出
      • 未被吸收混入食物
      • 经胆汁排泄入粪便
        • 主要来源
        • 经胆汁排出的化合物中，葡萄糖醛酸结合物与硫酸结合物被肠菌群水解，脂溶性增强后被重吸收入肝，形成肠肝循环，半衰期延长。
      • 主动转运至肠腔
      • 肠道菌群摄取，进行生物转化
    • 经肺排出
      • 血/气分配系数低的排泄快
    • 其他
      • 脑脊液
      • 乳汁
        • 简单扩散，随脂肪进入血液进入乳房
      • 汗液、唾液
      • 毛发和指甲
• 毒物动力学
  • 经典毒动力学
    • 基本概念
      • 速率类型
      • 室模型
    • 时-量曲线
    • 基本参数
      • 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）
      • 消除速率常数（elimination constant，Ke）
      • 曲线下面积（area under curve，AUC）
      • 半减期（t1/2）
      • 清除率（clearance，CL）
      • 生物利用度（bioavailability，F）
  • 子主题
• 浮动主题
• 脂溶性和解离度，甲基汞可进入，无机汞不可。新生儿未发育完全，铅、吗啡易危害