药物代谢动力学

药理学总论部分——药物代谢动力学（药动学） 根据课本和景晴老师的课总结的详细版思维导图，包括跨膜转运、ADME、药物代谢动力学基本概念及相关参数几大板块内容，考研复习，期末背诵推！！

药物代谢动力学

• 跨膜运输
  • 转运方式
    • 被动转运
      • 简单扩散（脂溶性扩散）
        • 药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力
        • 特点
          • 1、不消耗能量
          • 2、不需要载体
          • 3、转运时无饱和现象
          • 4、不同药物同时转运无竞争性抑制现象
          • 5、当膜两侧浓度达到平衡时转运停止
        • 影响简单扩散的药物理化性质
          • 1、分子量：分子量小的药物易扩散
          • 2、溶解性：脂溶性大、极性小的物质易扩散
          • 3、解离性：非离子型药物易扩散
            • 离子障：是指药物在跨膜运输时，非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的另一侧
            • pKa：指解离和不解离的药物解离50%时溶液的PH值
            • 通过改变体液pH值调控药物的吸收和排泄速度，对于促进药物吸收和药物中毒抢救具有重要意义。
            • 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄
        • 大多数药物是具有一定脂溶性的弱酸或弱碱性物质，跨膜转运的主要方式是简单扩散
      • 膜孔滤过：例尿素、乙醇的跨膜转运
      • 易化扩散：例葡萄糖、氨基酸等通过相应的转运蛋白的转运
    • 主动转运
      • 特点
        • 1、需要载体，有特异性和选择性
        • 2、消耗能量（低→高）
        • 3.有饱和现象
        • 4、不同药物经同一载体转运时，有竞争性抑制现象
          • 例如：青霉素和丙磺舒
        • 5、与膜两侧浓度无关
      • 主动转运可以使药物集中于某一器官或组织
      • 例：甲基多巴的转运
    • 膜动运输（胞饮和胞吐）
• 药物在体内过程
  • 吸收
    • 概述
      • 药物从用药部位经跨膜转运进入全身血液循环的过程
      • 方式：多数药物的吸收属于被动转运（单纯扩散→大多数）过程
      • 影响吸收的因素
        • 1.理化因素：如脂溶性、分子量（即跨膜转运中影响简单扩散的因素）
        • 2.给药途径（吸收途径）：吸入＞腹腔注射＞舌下＞肌注＞皮下＞口服＞直肠给药 ＞经皮给药
        • 3.吸收环境：如PH值（酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄）
        • 4.剂型：溶剂＞散剂＞片剂
      • 意义：吸收快→显效快 吸收多→作用强
    • 吸收途径分类
      • 消化道吸收
        • 口服给药
          • 主要吸收部位：小肠（面积大，血流量大，肠腔内PH=4.8～8.2）
          • 吸收途径：肠黏膜→毛细血管→肝门静脉→肝→肝静脉→体循环
          • 首关消除：是指从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，则进入全身血液循环内的有效药物量明显减少的一种现象。（eg:硝酸甘油→舌下给药，不能口服给药）
            • 或者经过胆汁排泄
        • 舌下给药
          • 吸收途径：经口腔黏膜吸收（一般是指舌下连接的那根筋附近效果最好）
            • 所以患者依从性差，导致效果打折扣
          • 特点：吸收快，无首过效应
          • 例：硝酸甘油、异丙肾上腺素等
        • 直肠给药
          • 吸收途径：经痔（中下）静脉吸收入血
            • 位置靠上会有一点点首过消除
          • 优点：血流丰富，吸收快 首过消除＜口服
          • 缺点：吸收不规则、不完全；药物可对直肠粘膜有刺激
        • 影响吸收的因素
          • 胃内的PH（影响药物的解离，酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄）
          • 肠内容物多少（影响吸收的面积，餐前空腹吸收好）
          • 胃排空，肠蠕动速度（影响吸收时间）
      • 注射给药的吸收
        • 特点：吸收迅速、完全
        • 吸收方式：简单扩散、滤过
        • 分为：静脉注射、鞘内注射、关节腔内注射、动脉注射等
        • 影响因素
          • 注射部位血流量越丰富，吸收越快且完全
          • 疾病状态影响注射部位血流，影响药物吸收
          • 药物剂型：水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂等可在局部滞留，吸收慢
      • 呼吸道吸收
        • 经肺泡上皮细胞或呼吸道粘膜吸收
        • 特点：吸收快（似静脉给药），无首过效应
        • 缺点：剂量难控制
        • 适用的物质：小分子脂溶性、挥发性药物或气体。例：异丙肾上腺素气雾剂、有机磷酸酯类等
      • 皮肤和黏膜吸收
        • 吸收速度：破损皮肤＞完整皮肤 黏膜＞皮肤
          • 黏膜无角质层
        • 作用：局部作用与吸收作用
        • 预防或长期发挥疗效时用
  • 分布
    • 概述
      • 血液中的药物随血液循环、经跨膜转运到达组织脏器的过程
      • 特点：药物分布不均匀、不同步
      • 方式：大多数以被动转运方式分布，如果以主动转运方式转运，则药物可集中于某一组织器官
    • 影响分布的因素
      • 与血浆蛋白结合（率）
        • 游离型↹结合型
          • 游离型的药物进行分布，结合型的则暂时失活，想要发挥药效要等游离出来之后才可以
          • 游离型：发挥药理作用 跨膜转运 代谢排泄
          • 结合型：没有活性 暂时的贮存
        • 与药物结合的血浆蛋白有：清蛋白（白蛋白）、β—球蛋白、酸性白蛋白
          • 酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物多与α₁—糖蛋白结合
        • 特点：可逆性，饱和性、竞争性（竞争排挤，浓度增加）
      • 生理屏障
        • 血脑屏障
          • 是选择性阻止药物由血入脑的屏障，是血液—脑组织、血液—脑脊液及脑脊液—脑组织三种屏障的总称
          • 特点
            • 致密，通透性差
            • 分子小、脂溶性高（极性小）的物质可以通过
            • 病理状态下通透性可增加（例如脑膜炎时用磺胺嘧啶治疗）
        • 胎盘屏障
          • 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，能将母体与胎儿的血液分开
          • 特点：通透性高！
            • 所有药物均能通过胎盘进入胎儿体内，仅是速度和程度的不同
        • 血眼屏障：是指血液与眼球内组织液之间的屏障，包括血液与房水、血液与视网膜、血液与玻璃体屏障等结构
      • 组织亲和力：例：碘—甲状腺 四环素与钙—络合沉积于骨骼和牙齿中 硫酸妥钠—脂肪组织
      • 局部器官血流量
        • 肝、肾、心、脑，这些器官血流丰富，血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度
        • 血流量丰富的组织分布优先
      • 体液的PH值和药物的理化性质
        • 弱酸性药物——主要分布在细胞外液（PH≈7.4）
        • 弱碱性药物——在细胞内（PH≈7.0）浓度较高
  • 代谢
    • 概念：是指药物在体内发生的化学变化或活性的改变，又称生物转化
    • 代谢部位：主要是肝脏
    • 药物代谢的过程
      • 药物代谢的时相
        • 第Ⅰ相反应：氧化、还原、水解
        • 第Ⅱ相反应：结合（与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合）
      • 代谢的转归（药物代谢的意义）
        • 失活：药理活性下降或消失，极性增加，易于排出
        • 活化：活性低或无活性的药物变为有活性或活性高的药物
          • 前体激活（无活性→有活性，例如可的松→氢化可的松） 代谢激活（母体和转化物均有活性）
    • 药物代谢酶
      • 专一性酶：只能催化一些特定的药物或物质的代谢，如单胺氧化酶（MAO）代谢单胺类；胆碱酯酶（AChE）代谢乙酰胆碱
      • 非专一性酶
        • 肝药酶
          • 肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素CYP450
          • 特性
            • 选择性低：针对各种药物均有作用
            • 变异性较大：个体差异大，先天、年龄、营养状态、机体功能状态、疾病等均可影响其含量及活性
            • 易受外界影响（外源性化学异物）
              • 肝药酶的诱导
                • 药物等外源性化学异物使肝药酶的合成增加或活性增强，从而使药酶的代谢能力增强的现象
                • 常见的诱导剂有：苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素
                  • “二苯保利辉煌”
              • 肝药酶的抑制
                • 药物等外源性化学异物使肝药酶的合成减少或活性降低，从而使药酶的代谢能力减弱的现象
                • 常见的抑制剂有：酮康唑、氯霉素、嘌呤醇、去甲替林
  • 排泄
    • 血液中的药物及其代谢物被排出体外的过程，也是药物最后彻底消除的过程
    • 排泄器官：肾脏（主要） 肺（挥发性药物及气体） 胆汁 腺体（乳腺、汗腺、唾液腺汁）
    • 排泄过程及影响因素
      • 肾脏排泄
        • 肾小球滤过：受肾功能影响，肾功能下降使药物排泄减缓，易引起蓄积中毒
        • 肾小管分泌：（主动转运）竞争性抑制可减少药物排泄，提高血药浓度
        • 肾小管重吸收：（被动转运）受尿液中PH与药物解离度影响→重吸收多，排泄少
      • 胆汁排泄
        • 途径：肝脏→胆汁→肠腔→粪便
        • 肝肠循环：胆汁排泄的药物或其代谢产物在肠道内又被水解为游离药物，被重吸收进入门静脉，形成肝肠循环
• 药动学基本概念
  • 药时曲线
    • 在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标，给出血药浓度—时间曲线（C-T曲线，简称药—时曲线）
    • 峰浓度：指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值（反映药物吸收程度的大小） 达峰时间：反映吸收速度的快慢
    • 血管外给药途径的3期
      • 潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间
      • 持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关
      • 残留期：药物降到有效浓度以下（阈浓度）直至完全清除的时间
  • 药动学参数计算及其临床意义
    • 表观分布容积（Vd）
      • 体内药量按血药浓度计算所需的体液量，为体内药量与血药浓度的比值。
      • Vd=D₀/C₀ （D₀:体内药物总量；C₀：零时血药浓度）
      • 意义
        • 可以进行血药浓度与药量的换算
        • 可以推测药物在体内的分布情况
          • Vd在0.14∽0.29L/kg表明药物主要在细胞外分布
          • Vd在0.3～0.4L/kg表明药物主要在细胞内分布
          • Vd接近0.6L/kg则为细胞内外均有分布
        • 可以判断药物的排泄速度
          • 许多弱酸性药物与血浆蛋白结合率高，分布到细胞间液及细胞内液较少，其Vd小
          • 弱碱性药物因易被组织摄取，血浆中药物浓度低，Vd大
    • 曲线下面积（AUC）
      • 反映生物利用度
      • 一次给药的AUC与剂量成正比
      • 剂量越大，体内药量越多，AUC越大
    • 生物利用度（F）
      • 指血管外给药时药物被机体吸收利用的程度，即吸收进入体循环的药量与给药量的比值
      • F=A/D×100% （A：吸收入血的药量；D：给药量）
        • 绝对生物利用度
          • F=血管外AUC/血管内AUC×100%
          • 反映药物的吸收率（吸收程度和速度）
        • 相对生物利用度
          • F=供试药AUC/参比药AUC×100%
          • 比较两种制剂的吸收情况，评价制剂质量
    • 清除率（CL）
      • 单位时间内有多少毫升液体中的药量被清除，即在单位时间内，从体内清楚表观分布容积的部分
      • CL=Vd×K
    • 清除速率常数（K）
    • 半衰期（t1/2)
      • 血药浓度降低一半所需要的时间，也称血浆半衰期
      • t1/2=0.693/Ke
      • 决定给药剂量、次数
      • 一般经过5个半衰期后药物可以从体内基本消除
  • 药物消除动力学
    • 零级消除动力学
      • 也称恒量消除，是指药物消除速率为恒定的常数，即单位时间内消除恒定的药量
      • 无恒定的半衰期
      • 少见，只有极少数药物，或当机体消除功能低下或用药量过大，血药浓度过高时的消除模式
    • 一级消除动力学
      • 又称恒比消除，是指药物消除速率与血药浓度成正比，即单位时间内消除恒定比例的药量
      • 半衰期：t1/2=0.693/ke
      • 大多数药物在体内的消除属于一级动力学类型
  • 多次给药血药浓度的特点
    • 稳态浓度（Css）：在临床治疗中大多数药物是通过重复给药达到有效治疗浓度，并维持在一定水平，此时的血药浓度称稳态浓度
    • 血药浓度在稳态高限和低限之间水平波动，水平波动的平均值称为坪值（相当于稳态浓度）
    • 达到Css时，给药速度和消除速度想等
    • Css高低与单位时间内药量成正比（药量越大Css越高）
    • 血药浓度的波动幅度取决于给药间隔，给药间隔越小，波动越小
    • 单位时间内给药量不变，则Css不变
    • 首剂加倍：在第一次用药时，给予剂量的2倍，则在第一个半衰期即达到坪值浓度