药物代谢

药物代谢知识总结：ADME（吸收过程，胃液和胃酸会分解对酸敏感的药物，分布，局部麻醉剂、酶抑制剂和作用于核酸或细胞内受体的药物必须进入组织的单个细胞才能达到它们的目标。）等等

药物代谢

• ADME
  • 吸收
    • 吸收过程
      • 胃液和胃酸会分解对酸敏感的药物
      • 上消化道中有消化酶
      • 穿过细胞膜
    • 影响吸收的因素
      • 在水和油中的溶解度（rule of five)
        • 并非所有药物都要遵守rule of five
      • 一些高极性的药物可通过转运蛋白吸收
      • 许多药物都具有氨基酸残基的原因
        • pKa4~6,使药物能在离子化与非离子化之间转换
        • 运输时非离子化，易透过膜
        • 作用部位离子化，形成静电作用力
  • 分布
    • 从血液到达组织细胞
      • 毛细血管上的空洞可以使大部分小分子药物通过
    • 局部麻醉剂、酶抑制剂和作用于核酸或细胞内受体的药物必须进入组织的单个细胞才能达到它们的目标。
    • 疏水性的药物（脂溶性强）易吸收进入脂肪组织
    • 血脑屏障
      • 作用于脑的药物需要穿过BBB
      • 提高水溶性可以使药物更难通过BBB，减少CNS副作用
  • 代谢
    • 药物通常为无极性的分子，药物进入体内被非特异性酶降解，成为极性分子，代谢通常发生在肝脏（肾脏、肺等）
    • 药物代谢的应用
      • 评估药物的安全性和有效性
      • 延长半衰期、降低副作用
      • 设计前药
    • 药物代谢的分类
      • Ⅰ相反应——给药物贴标签
        • 形成极性官能团
        • 氧化还原水解
      • Ⅱ相反应
        • 结合反应
        • 高极性，易排出体外
    • 当给药外消旋混合物时，观察到的代谢物可能与使用纯异构体时检测到的代谢物不同
    • 体外研究
    • 有些药物以原型代谢（硬药）
  • 排泄
• Ⅰ相代谢
  • 氧化反应
    • C的氧化
      • 饱和碳原子
        • 分类
          • w氧化
          • w1氧化
          • 环状烷烃
        • 反应规律
          • C-H键中插入O易发生在位阻最小的位置
          • O插入的难易程度与C-H键的活化程度有关
      • 被活化的碳（与不饱和C相连的C）
        • 苄位碳
        • 与羰基相连的C
        • 与双键相连的C
        • 与三键相连的C
      • 与杂原子相连的C
        • 氨基邻位的亚甲基
          • 可看作N脱甲基
        • 有α-H的C
          • 类似与卤素
        • 与O相连的C
          • 醚的脱烷基作用会产生苯酚
        • 与S相连的C
        • 与卤素相连的C
      • 不饱和C
        • 双键
        • 苯环
          • • 重排
            • 水解
            • 谷胱甘肽
            • 大分子的亲核片段（碱基）
    • 杂原子官能团氧化
      • N
        • 叔胺
        • 仲胺
        • 伯胺
        • 芳香胺
        • 环状N
        • 与羰基相连的N
      • S
        • 巯基
          • 二硫化物，可以自身氧化，也可与半胱氨酸（Ⅱ相）
        • 甲基硫化物
        • 碳硫双键
      • P
    • 黄素单氧化酶的氧化（与CYP酶基本一致）
      • N
      • S
  • 还原反应
    • 形成羟基、氨基，增加亲水性，为Ⅱ相反应做准备
    • 类型
      • 羰基还原
      • 硝基与偶氮还原
        • 硝基
        • 偶氮
      • 叔氮氧化物和叠氮基团
      • 含卤素
  • 水解反应
    • 酯
    • 酰胺
      • • 水解慢，与吸电子基相连可促进酰胺键水解
• 软药与硬药
  • 硬药
    • 代谢有抵抗性，并在体内保持不变
  • 软药
    • 具有可预测的、可控的代谢，无毒代谢物失活并排泄
• Ⅱ相代谢
  • 与葡萄糖醛酸结合
    • • 几乎所有发生Ⅱ相反应的官能团都能发生在反应
    • 分类
      • O-葡萄糖醛酸
      • N-葡萄糖醛酸
      • S-葡萄糖醛酸
  • 与硫酸结合
    • 分类
      • 羟基
        • 酚羟基更易发生反应，醇羟基即便形成硫酸化结构也易水解
      • 氨基与酰胺
        • 易形成亲电片段，与大分子加成，产生肝肾毒性
  • 氨基酸结合
    • • 乙酰CoA活化羧基
    • 举例
  • 谷胱甘肽结合
    • • 与体内亲电小片段结合，有解毒作用
    • 分类
      • 芳香环上有离去基团
      • 双键共轭加成
  • 乙酰化结合
    • • CoA活化形成，伯胺易发生该反应
    • 分类
      • 伯胺
      • 芳伯胺
      • 羟基
  • 甲基化结合
    • 分类