液体制剂的单元操作

液体制剂的单元操作总结，包括制药用水的制备、液体过滤、灭菌与无菌操作、洁净厂房等内容，很详细的哟。

液体制剂的单元操作

• 制药用水的制备
  • 概述
    • 饮用水
      • 天然水净化处理所得的水，应用范围：药材，制药器具的粗洗用水，也可作为药材的提取溶剂
    • 纯化水
      • 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制的的制药用水，应用范围：普通药物制剂用的溶剂或实验用水，口服、外用制剂配用溶剂或稀释剂，非灭菌制剂用器具的精洗用水，不得用于注射剂的配制与稀释
    • 注射用水
      • 纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素实验要求，应用范围：配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗
    • 灭菌注射用水
      • 注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，应用范围：注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂
  • 制备
    • 纯化水的制备
      • 预处理
        • 原水泵、多介质过滤器、活性炭过滤器、软水器
      • 反渗透系统
        • 承担了主要的脱盐任务，为防止经预处理后的水中的微小粒子流入反渗透膜，常在一级反渗透装置前有一个5μm精密过滤器(保安过滤器)
        • 渗透与反渗透
          • 渗透：纯水和盐水用半透膜隔开时，纯水一侧的水分子通过半透膜向盐水一侧自发流动的现象
          • 反渗透：在盐水一侧施加大于渗透压的压力时，盐水一侧的水可通过半透膜向纯水一侧做反向流动的现象
      • 离子交换系统
        • 利用离子交换树脂除去水中的盐类，一般采用阳床，阴床、混合床的组合形式。通过树脂的顺序为先阳后阴。
      • 电去离子系统(EDI)
        • 将电渗析与离子交换相结合，作用机制：离子交换树脂对水中离子的交换和吸附、离子定向迁移并透过两侧的离子交换膜、电场作用下水解离成H⁺和OH⁻对树脂进行再生
      • 超滤系统
        • 用于去除水中的有机物、细菌、病毒、热源等
    • 注射用水的制备
      • 多效蒸馏水机
      • 气压式蒸馏水机
• 液体过滤
  • 概述
    • 过滤指在推动力或其他外力作用下悬浮液(或含固体颗粒的气体)中的流体透过多孔性的过滤介质，固体颗粒被截留，实现流体与颗粒分离的操作规程
  • 过滤的机制及影响因素
    • 机制
      • 介质过滤(靠介质的拦截作用实现固液分离)
        • 表面过滤：颗粒的粒径大于过滤介质的粒径，被截留在介质表面(如微孔滤膜，超滤膜，反渗透膜)
        • 深层过滤：颗粒的粒径小于过滤介质的孔径，进入介质内部，借助惯性，重力，扩散等作用被截留在孔道里，也可通过静电作用或范德华力作用吸附在空隙内部。(如砂滤棒，垂熔玻璃滤器)
      • 滤饼过滤
        • 粒子的架桥作用使介质的孔径减小
    • 影响因素
      • 泊肃叶方程p93
    • 过滤介质与助滤剂
      • 过滤介质
        • 惰性材料；耐酸，耐碱，耐热；过滤阻力小，滤速快，机械强度，廉价易得
      • 助滤剂
        • 降低过滤阻力，活性炭，硅藻土，滑石粉
  • 过滤器及过滤装置
    • 砂滤棒(深层过滤)
      • 用于粗滤，但易脱砂，对药液的吸附性强，难于清洗，有时会改变溶液的pH
    • 钛滤器
    • 垂熔玻璃滤器(深层过滤)
      • 3号用于常压过滤，4号用于加压或者减压过滤，6号用于除菌过滤
    • 微孔滤膜过滤器(表面过滤)
      • 用于注射剂的精滤和除菌过滤
    • 板框压滤机
  • 过滤方式
    • 高位静压过滤
    • 减压过滤
    • 加压过滤
• 灭菌与无菌操作
  • 概述
    • 灭菌
      • 指用物理或化学方法将所有致病和非致病微生物及细菌的芽孢全部杀灭
    • 无菌
      • 指在指定物体、介质或环境中不存在任何微生物
    • 无菌操作
      • 指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作
    • 防腐
      • 抑制微生物生长和繁殖
    • 消毒
      • 将病原微生物杀死或除去
  • 物理灭菌法
    • 热力灭菌法
      • 湿热灭菌法
        • 利用高压蒸汽、过热水喷淋等手段杀灭细菌的方法。特点：穿透力强，传导快，灭菌能力强，是热力灭菌中最有效，应用最广泛的方法
          • 热压灭菌法(最可靠)
            • 指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。通常采用126℃，15分钟；121℃，20分钟；115℃，30分钟。注意事项及影响因素 P95-96
          • 流通蒸汽灭菌法
            • 采用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，灭菌时间通常为30-60分钟
          • 煮沸灭菌法
            • 在沸水中煮30-60分钟，必要时可加入适量抑菌剂
          • 低温间歇灭菌法(巴氏灭菌)
            • 在60-80℃的水或流通蒸汽中加热一小时，室温放置24小时，待芽孢发育成繁殖体，再加热灭菌，放置，反复多次。
      • 干热灭菌法
        • 直接在干燥环境中加热灭菌的方法
          • 火焰灭菌法
            • 火焰直接灼烧，适用于耐火材质物品与用具的灭菌，不适于药品灭菌
          • 干热空气灭菌法
            • 干热空气杀灭微生物或消除热源的方法，适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法的物品(玻璃器具，金属容器)、不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的固体化学药品，不适合橡胶、塑料器具及大部分有机药品的灭菌。通常采用160-170℃ 2h以上、170-180℃1 h以上或250℃ 45分钟以上。
    • 过滤除菌法
      • 利用过滤材料的截留作用除去微生物，0.22μm的微孔滤膜，6号垂熔玻璃滤器。过滤后必须进行无菌检查
    • 射线灭菌法
      • 辐射灭菌法
        • 利用γ射线或适宜的电离辐射杀灭微生物，可杀灭微生物和芽孢，缺点：费用高，存在潜在危险，适用于热敏性物料和制剂，医疗器械，药用包装材料及药用高分子材料等的灭菌
      • 紫外线灭菌法
        • 用紫外线照射杀灭微生物。254nm的灭菌力最强，主要用于无菌室空气灭菌及物体表面的灭菌，不能用于安瓿中药液及固体物料的深部灭菌
      • 微波灭菌法
        • 采用微波照射灭菌。适用于液态和固态物料的灭菌，对固体物料具有干燥作用。
  • 化学灭菌法(不能杀灭芽孢)
    • 气体灭菌法
      • 用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物，常用环氧乙烷，一般与80%~90%的惰性气体混合在高压腔室内进行
    • 药液灭菌法
      • 适用于皮肤，无菌器具，设备的消毒，常用的杀菌剂：0.1%~0.2%苯扎溴铵溶液，75%乙醇，1%聚维酮碘溶液或2%苯酚或煤酚皂溶液
  • 灭菌的验证
    • D值
      • 指在一定温度下，杀灭90%的微生物所需要的时间。D=2.303/k
    • Z值
      • 指某种微生物的D值降低一个对数单位值时所需升高的温度数，即将灭菌时间减小到原来的1/10时所需要升高的温度。表达式：P99(7-6)
    • F值
      • 只在给定的Z值下，一个灭菌程序赋予被灭菌物品在参比温度下的等效灭菌时间。常用于干热灭菌。表达式：P99 7-7
    • F₀值
      • 指Z为10℃时，一个湿热灭菌程序赋予被灭菌品在121℃下灭菌的等效灭菌时间，目前仅限于热压灭菌的验证。一般规定F₀值不低于八分钟，实际操作应控制F₀值为12分钟。 影响因素：1.容器的大小，形状，热穿透系数；2.灭菌溶液的黏度、容器的填充量；3.容器在灭菌器内的数量和排列，影响最大。
• 洁净厂房
  • 标准
    • A级(百级) 高风险操作区，如罐装区，放置胶塞桶和无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域
    • B级(万级) 无菌配制和罐装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
    • C级(十万级) 和D级(百万级) 指无菌药品生产过程中重要程度较低的洁净操作区
  • 空气净化技术
    • 一般净化
      • 初效净化
    • 中等净化
      • 初效+中效净化
    • 高等净化
      • 初效+中效+高效净化
  • 洁净室的设计
    • 人流、物流通道分开，控制人流、物流、空气流的流向(洁净度从高到低)
    • 不同级别的洁净室由低级向高级安排，相连的房间之间应设隔离门，隔离门向洁净度高的方向开启。洁净室内不设窗户。洁净区和非洁净区之间、各级洁净室之间的正压差应不低于10Pa。
• F值与F₀值可以作为验证灭菌可靠性参数
• 可以除去芽孢：热压灭菌法，低温间歇灭菌法，辐射灭菌法。
• 重力，压力，真空，离心
• 注射用水一般需新鲜制备，在70℃以上保温循环贮存，贮存时间一般不得超过12小时，灭菌后贮放不宜超过24小时。
• 原因：1.阳床的水显强酸性，酸性条件下，CO₂就容易在其后面的除碳器中除去，减小了阴床的压力。 2.若先用阴床，那么出水是强碱性，这样水中的钙、镁离子会生成氢氧化镁和碳酸钙沉淀，沉积在树脂表面，影响离子交换。 3.碱性水会影响除硅效率