遗传的分子基础

医学遗传学思维导图，重点概述了遗传学中的基因突变概念及其相关特性。突变指的是遗传物质发生的变异，它包括了染色体畸变和基因突变两种主要类型。染色体畸变涉及染色体数目和结构的改变，而基因突变则是指DNA分子的碱基组成或排列顺序发生的改变。这种改变在动、植物以及细菌、病毒中广泛存在，但突变的概率通常很低，有助于保持生物种性的相对稳定。导致基因突变的多种诱因，包括物理因素（如电离辐射、电磁波辐射、紫外线）、化学因素（如碱基类似物、碱基修饰物、DNA插入剂）和生物因素（如病毒、细菌）。

02 遗传的分子基础

• 人类基因的分子结构
  • 染色体、DNA和基因的关系
    • 染色质 是DNA和Protein的复合物
      • 染色质和染色体是同一种物质在细胞周期不同阶段的表现形式
      • 染色质的包装：核小体 → 螺线管 → 超螺线管 → 染色单体
    • 核小体 (nucleosome)是染色质的基本结构单位
      • • H1不是核小体的的核心组分
    • DNA分子的结构
    • 基因 （Gene）：遗传物质的结构和功能单位
  • 基因的概念和结构特征
    • 在分子水平上，基因（gene）是一段能够制造功能产物的完整的 DNA片段。其特定的表达产物，可以是蛋白质，也可以是RNA
    • 基因的转录产物包括
      • 编码RNA：mRNA
      • 非编码RNA（noncoding RNA, ncRNA）
        • rRNA
        • tRNA
        • 其他
          • miRNA（microRNA）
          • lncRNA（long noncoding RNA）
          • circRNA（circular RNA）
          • tRF（tRNA derived fragment）
  • 断裂基因（split gene）
    • 真核生物的结构基因，由 编码序列 和 非编码序列 两部分构成，非编码序列将编码序列隔开，这种基因称为断裂裂基因（split gene）
  • 人类基因结构
    • 外显子
      • 具有编码意义
    • 内含子
      • 无编码意义（5'GT、3'AG；GT-AG法则）
    • 侧翼序列
      • 启动子
        • TATA框
        • CAAT框
        • GC框
          • 调节转录的活动
      • 增强子
      • 终止子
        • mRNA裂解信号（AATAAAA）
        • 回文结构
• 人类基因组的DNA组成
  • 基因组（genome）
    • 是指携带生物体全部遗传信息的核酸量
    • 人类基因组
• 基因的表达与调控
  • 中心法则
  • 基因表达的调控水平
• 基因突变（重点）
  • 概念
    • 突变（mutation）
      • 是指 遗传物质 发生的变异
    • 广义的突变包括
      • 染色体畸变
        • 即染色体 数目 和 结构 的改变
      • 基因突变
        • DNA分子的 碱基组成 或 排列顺序 发生改变
    • 在动、植物以及细菌、病毒中广泛存在基因突变的现象
  • 基因突变特征
    • 1. 突变的 稀有性
      • 突变概率低
      • 自然条件下各种动、植物发生基因突变的频率不高，它可保持生物种性的相对稳定性。（自发突变）
    • 2. 突变的 可逆性
      • 正向突变：A → a
      • 反向突变：a → A
    • 3. 突变的 多向性
      • 复等位基因 就是突变多方向性的表现，如 ABO血型系统
    • 4. 突变的 少利多害性
    • 5. 突变的 随机性
  • 基因突变的诱因
    • 类型
      • 1. 物理因素
        • 电离辐射
        • 电磁波辐射
        • 紫外线
      • 2. 化学因素
        • 碱基类似物
          • 如：5-溴尿嘧啶
        • 碱基修饰物
          • 如：亚硝酸、烷化剂
        • DNA插入剂
          • 如：溴化乙锭
      • 3. 生物因素
        • 如病毒、细菌
    • 基因突变的诱发
      • 物理诱发因素
        • 电离辐射、电磁波辐射和紫外线。
        • 物理诱变的作用是随机的（无特异性）。
      • 化学诱发因素
        • 碱基类似物
          • 指与DNA分子的碱基结构相似，在DNA复制过程中可代替正常碱基掺入到DNA分子中的化合物，但形成的氢键类型不同，改变了配对关系
          • 如：5–溴尿嘧啶(5-Bu)
            • 胸腺嘧啶(T)的类似物
            • 酮式结构＝A
            • 烯醇式结构＝Ｇ
        • 碱基修饰物
          • 不需要掺入到DNA分子中，直接修饰碱基化学结构，改变其配对特性，引起DNA损伤和复制错误。
          • 如:亚硝酸、羟胺和烷化剂类等
            • 亚硝酸：氧化脱氨基作用，可以在下一轮DNA复制时产生碱基替换
        • DNA插入剂
          • 能嵌入DNA双链中的碱基之间，引起单一核苷酸的插入，造成突变
      • 生物因素
        • 某些病毒和细菌，一些逆转录病毒，如乙肝病毒将其自身的DNA导入到人细胞DNA中，引起基因突变。
        • 黄曲霉素 诱发肝癌
  • 基因突变类型
    • 点突变（point mutation）
      • 概念
        • 是指DNA分子中 一个碱基 被 另一个 不同的 碱基 替代 而造成的突变
      • 替换（置换）的方式
        • 转换（transition）-同种碱基
          • 嘌呤转嘌呤，嘧啶转嘧啶
        • 颠换（transversion）-异种碱基
          • 嘌呤转嘧啶，嘧啶转嘌呤
      • 碱基置换后可出现不同的突变效应
        • 同义突变(synonymous mutation)
          • 概念
          • 举例
            • 如：UUU和UUC均编码苯丙氨酸
        • 错义突变 (missense mutation)
          • 概念
          • 举例
            • 如：UUU→UUG，结果苯丙氨酸→亮氨酸
            • 镰刀型细胞贫血的血红蛋白b基因突变
        • 无义突变 (nonsense mutation)
          • 概念
          • 举例
            • 如：正常血红蛋白β珠蛋白基因的第17位密码子 UCA→UGA， mRNA中密码子→UGA，β珠蛋白缩短降解，导致β地中海贫血
        • 终止密码子突变 (terminator codon mutation)
          • 概念
          • 举例
            • 如： Hb Constant Spring
        • 易混淆！
    • 移码突变 (frame shift mutation)
      • 概念
        • 是指在DNA编码序列中 插入或缺失一个或几个 碱基对，使在插入或缺失点下游的DNA编码 全部 发生改变，这种基因突变称为 移码突变
      • 举例
        • 如：异常血红蛋白 Hb Wayne
      • 整码突变
        • 如果插入或缺失的碱基数正好是 3或3的整数倍 且 位于密码子之间，则所表达的多肽链就增加或减少了一个或几个氨基酸，这种突变称为整码突变
    • 动态突变 (dynamic mutation)
      • 概念
        • 人类基因组中的短串联重复序列，尤其是 基因编码序列 或 侧翼序列 的 三核苷酸重复序列，在世代传递过程中重复次数明显增加，从而导致某些遗传病的发生，称为动态突变
          • 侧翼序列
            • 在每个割裂基因中，第一个外显子的上游，和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列（flankingsequence），包括启动子、增强子以及终止子等对DNA转录起调控作用的DNA序列
            • 侧翼序列含有基因调控序列，如5’端含有的启动子、 增强子，3' 端含有的终止子和多聚腺苷酸信号等，对基因表达起重要的调控作用
      • 举例
        • 如：亨廷顿氏舞蹈症 就是由于HTT基因编码区三核苷酸 (CAG)n 重复序列的拷贝数增加所致，正常人有9~34拷贝，患者拷贝数在36~120不等
• DNA损伤与修复（自学）
• 人类基因多态性（自学）