细胞分裂与细胞周期

细胞分裂与细胞周期知识整理，包括：细胞分裂、细胞周期及其调控、细胞周期与医学关系、细胞分裂定义与细胞周期定义。

细胞分裂与细胞周期

• 细胞分裂
  • 1.有丝分裂：也成为间接分裂，是高等真核细胞分裂的主要方式，包括核分裂与胞质分裂，持续时间为0.5至2小时。通过这两个过程，借助于细胞骨架的重拍，有丝分裂的细胞实现了染色体及胞质在子代细胞中的均等分配。
    • 1.分裂前期染色质开始凝结:染色质凝结，分裂极确定，纺锤体形成，核仁缩小解体
      • 染色质凝结成染色体：核仁缩小，消失，间期核松散染色质纤维螺旋化并发生折叠，导致染色质纤维凝结变粗变短是细胞进入有丝分裂的标志。核仁组织中心组装到了所属的染色体，导致rRNA合成停止，核仁开始逐渐分解，并最终消失
      • 分裂极的确定：随着染色质的凝结，分布于细胞同一侧并已经完成复制的两个中心体开始沿核膜外围分别向细胞的两极，其最后到达的位置将决定细胞分裂极。
      • 中心体：由一对中心粒及周围无定型基质所构成，这些基质中包含微管蛋白，微管结合蛋白，马达蛋白和与细胞调控有关的蛋白。
      • 星体：由中心体和其周围放射状分布的大量微管组成，在细胞分裂中发挥重要的动力学作用。
        • 极微管
        • 动粒微管
        • 星体微管
      • 纺锤体的形成：中心体分裂形成两个星体后，其中的马达蛋白以星体微管作为轨道，利用ATP水解提供的能量沿微管移动，牵引两个子中心体彼此分离，移向细胞的两级，最终两个星体以各自的中心体为两极形成纺锤体
    • 2.分裂前中期：细胞核膜崩解，完成纺锤体的装配，染色体列队
      • 核纤层降解，促发核膜崩解：核纤层蛋白肽链多个位点发生磷酸化，导致核纤层降解，核膜破裂，形成许多断片和小泡，小泡在核膜重建时将成为核膜组分
      • 纺锤体捕捉染色体，完成纺锤体装配，形成有丝分器：星体发出的极微管与其游离端在赤道面处交叠或相互搭桥，形成纺锤体基本结构。
        • 动粒微管与染色体主缢痕部位的着丝粒-动粒复合体结合，捕捉染色体
        • 纺锤体（包括星体和三种星体周围微管）及与之结合的染色体共同组成有丝分裂器
      • 染色体列队：动粒微管的不断聚合与解聚所产生的牵引作用造成染色体在震荡中向细胞中央赤道面移动。
    • 3.分裂中期染色体排列在细胞中央的赤道面：此时期染色体在形态上比其他任何时期都短粗，同时姐妹染色单体的臂较容易分离，适合进行染色体数目、结构等细胞遗传学的研究。
    • 4.分裂后期：两姐妹染色单体分离并移向细胞的两极
      • 原因：与染色体着丝丽分裂有关；粘连蛋白复合体被蛋白酶剪切而崩解，粘合力减小消失，导致两侧动粒微管对染色体的拉力与黏连蛋白粘合力的平衡被打破，从而姐妹染色单体分开，形成子代染色体
      • 后期
        • A：动粒微管变化介导，促发子代染色体向两极移动
        • B：极微管变化介导，促进纺锤体逐步拉长，进一步促进子代染色体移向两级
    • 5.分裂末期：子代细胞的核重建，染色体平均分配完成，发生染色体解聚，子染色体到达纺锤体两极，动粒微管消失，核膜重新形成，染色体去浓缩恢复间期染色质形态，核仁重新出现。
    • 6.胞质分裂：开始于有丝分裂后期，完成于末期
      • 收缩环实现胞质分裂：收缩环指在细胞分裂进入后期末或者末期初，在中部质膜的下方，出现了由大量肌动蛋白和肌球蛋白聚集形成的环状结构，此时纺锤体逐渐解体。
      • 细胞器不一定为平均分配
  • 2.减数分裂：DNA复制一次，细胞连续分裂两次，产生四个子细胞，每个子细胞中染色体数目比亲代细胞少一半，成为仅具单倍体遗传物质的配子细胞
    • 作用：保证了有性生殖遗传中染色体数目上的恒定，使生殖细胞遗传基础多样化，生物后代变异增大，对环境适应力增强，构成了生物变异和进化的基础
    • 减数分裂时期
      • 减数分裂1
        • 1.前期1：同源染色体配对，交换与重组，随后随即分离进入两个子代细胞。
          • 1.细线期：核及核仁增大，染色质开始凝结，局部出现成串的，大小不一的珠状结构，称为染色粒。
          • 2.偶线期：同源染色体相互靠近，配对，发生联会，同时形成联会复合体
            • 外测为同源染色体DNA
            • 中央为电子密集的中央成分
            • 侧生成分与中央成分之间存在横向排列的纤维
            • 主要由蛋白质，RNA，及少量DNA组成
            • 对于同源染色体配对，交换与分离均发挥重要作用。
          • 3.粗线期
            • 持续时间较长，几天至几月
            • 同源染色体进一步凝结而缩短，变粗，出现染色体段的交换及重组
            • 联会复合体中央出现一些椭圆形或球形，富含蛋白质及酶的棒状结构，称为重组节，发生DNA片段交换，导致基因重组
            • 除合成减数分裂期特有的组蛋白外，同时合成少部分DNA，称为P-DNA，主要编码与DNA剪切和修复相关的酶，在重组过程中发挥DNA修复等作用
          • 4.双线期
            • 联会复合体发生去组装，逐渐趋于消失，同源染色体相互分离，但仍在非姐妹染色单体上存在接触，称为交叉。随着双线期的进行，交叉点移向染色体两端，数目由此减少，称为交叉端化。
            • 人类平均每对染色体的交叉数为2-3个
          • 5.终变期
            • 同源染色体进一步凝集，核仁消失，交叉端化继续进行。
            • 终变期末，同源染色体仅在其端部靠交叉结合在一起，同源染色体重组完成。核膜逐渐解体，纺锤体装配完成，染色体开始移向细胞中部的赤道面上。
        • 2.中期1：形成四分体，向细胞中部汇集，最终排列于细胞的赤道面上，通过动粒微管与细胞不同极相连，每个二价体的两个动粒分别位于赤道面的两侧，各自面向相对两级，一侧纺锤体只连接于同侧的动粒上，从而决定二价体中每条染色体的后续的相反去向。
        • 3.后期1：同源染色体彼此分离并随机移向细胞两级，姐妹染色单体不分开，是减数分裂中染色体减半的关键时期，有利于生物的变异与进化。
        • 4.末期1
          • 第一种情况：染色体去凝集，逐渐成为细丝状的染色质纤维，核仁与核膜重新出现，形成两个子细胞
          • 第二种情况：染色体不去凝集，直至形成两个子细胞。
      • 减一后短暂时期：无DNA合成，无染色体复制
      • 减数分裂2（与有丝分类类似）
        • 1.前期2：染色体重新凝聚，核仁消失，核膜崩解，纺锤体再次形成，染色体体逐渐向细胞中央的赤道面移动。
        • 2.中期2：染色体整齐排列在赤道面，两个姐妹染色单体分别通过各自的动粒与动粒微管相连，朝向纺锤体两级。
        • 3.后期2：姐妹染色单体分离，移向两极。
        • 4.末期2与胞质分裂：染色体去凝集，成为染色质纤维，核仁和核膜重新出现，经胞质分裂，新的子代细胞形成，子细胞是染色体数目为n的单倍体细胞。
  • 3.无丝分裂（直接分裂）
    • 间期细胞核经复制后直接分裂成大小基本相同的两部分，期间不形成染色体和纺锤体。核膜也不消失，由亲代细胞直接断裂形成子代细胞。
    • 两子代细胞所含遗传物质不一定均等。
• 细胞周期及其调控
  • 1.细胞周期的概念
    • 定义：从一次细胞分裂结束开始，经过物质准备，到下一次细胞分裂结束为止。
    • 分裂
      • 有丝分裂期（M期）
      • 分裂间期
        • G1
        • S
        • G2
    • 由细胞增殖与周期特性将细胞分为三类
      • 1.周期细胞
      • 2.终末分化细胞
      • 3.G0期细胞
  • 2.细胞周期各期的主要特征
    • 一. G1期
      • 主要特征：细胞体积增大，增加约一倍，物质代谢活跃
      • 主要活动：1.细胞生长。 2.为细胞进入S期做准备
      • 蛋白质和RNA的合成：合成S期DNA复制起始与延伸所需酶类，包括G1向S转换过程中起重要作用的一些蛋白质。
      • 发生多种蛋白质的磷酸化，促进G1晚期染色体结构发生改变，有利于S期DNA合成。
      • 细胞膜对小分子营养物质摄入拉增加，同时对一些可能参加G1期向S期转变的调控物质转运也增加。
    • 二. S期
      • 主要特征：DNA复制，合成组蛋白及非组蛋白等染色质蛋白，新合成DNA到染色质结构的组装。
      • DNA合成所需酶类的活性与含量显著提高，早复制的多为CG含量较高的DNA，晚复制的则AT含量较高，常染色体复制在先，异染色体复制在后。
      • 新合成的组蛋白迅速进入细胞核，与已复制的DNA结合，组装成核小体，当DNA复制在S末期完成，组蛋白mRNA也在短时间内发生大量降解。
      • 中心粒的复制开始于G1，完成于S。相互垂直的一对中心粒彼此发生分离，然后各自在其垂直方向形成一个子中心粒，所形成的两对中心粒将作为微管组织的中心，随着细胞周期进程的延续，在纺锤体微管，星体微管等的形成中发挥作用。
    • 三. G2期：为进入M期做准备，主要大量合成一些与M期结构和功能相关的的蛋白质（如合成M期组装纺锤体必需的微管蛋白），对核膜破裂，染色体凝集有重要作用的细胞周期调控因子（如成熟促进因子等）。在G2，S期已复制的中心粒此时体积逐渐增大，开始分离并移向细胞两级
    • 四. M期;染色体遗传物质平均分配到两个子细胞，在这个时期具有丰富且显著的形态学变化规律与特点，如染色体凝集后姐妹染色单体分离，核膜崩解与重建，纺锤体形成与消失，收缩环出现与胞质分离
  • 3.细胞周期的调控：具有高度精确性，包括细胞周期事件发生的严格时序性，遗传物质复制的精确性以及分配的均等行。
    • 依赖于细胞周期调控系统，可以对细胞内外信号产生应答，细胞外蛋白质或生长因子作用于细胞周期调控系统，可实现其对细胞周期的多因子，多层次调控。
    • 一. 细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶构成细胞周期调控系统的核心
      • 细胞周期蛋白（cyclin）为全酶调节亚基，细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）为催化亚基，不同的cyclin选择性结合特定Cdk，两者结合后Cdk呈现激酶活性，不同的Cdk进而通过磷酸化一系列特定的底物，实现不同细胞周期进程及转换。
      • 细胞周期蛋白：是真核细胞中的一类蛋白质，他们能随细胞周期进展周期性地出现及消失，细胞周期蛋白均含有一段氨基酸组成的保守的细胞周期蛋白框，含大约100个氨基酸，可以介导cyclin 与Cdk结合形成复合体，参与细胞周期的调控。
        • G1期细胞周期蛋白，cyclin D
        • G1/S期细胞周期蛋白,cyclin E
        • S期细胞周期蛋白 cyclin A
        • M期细胞周期蛋白 cyclin B
      • 细胞周期蛋白依赖性激酶
        • • 种类与作用
        • Cdk必须与细胞周期蛋白结合才具有激酶活性，通过磷酸化多种细胞周期相关蛋白，可在细胞周期调控中发挥核心作用
        • 细胞周期阶段不同，，不同的Cdk结合不同的周期蛋白，其对蛋白质磷酸化也具有周期性。
        • 调控过程
          • 1.首先必须与细胞周期蛋白结合，部分激活Cdk活性
          • 2.后续Cdk多重磷酸化/去磷酸化修饰实现Cdk活性完全激活
          • 3.Cdk激酶抑制物的负性调节，细胞在不理想的环境下或者发生故障是，细胞可通过Cdk激酶一支舞的合成，应激性抑制Cdk活性，将细胞阻滞在G1期。
    • 二cyclin-Cdk复合体对细胞周期的核心调控。
      • Cyclin D-Cdk 4／6、Cyclin E-Cdk 2复合物顺序启动G1／S期转化
        • G1期细胞在外界生长因子等促有丝分裂原刺激下，G，期细胞cyclin D-表达增强，cyclin D-Cdk 4／6复合物促进细胞生长，当cyclin D-Cdk 4／6积累到一定程度时，活化的Cdk 4／6通过磷酸化Rb蛋白，使其失活，释放与Rb蛋白结合而被抑制的转录因子E2F，E2F恢复活性，从而启动S期相关基因转录，随着在G，晚期（G1／S期）cyclinE表达的上升，cyclin E-Cdk 2复合体逐渐增多，活化的Cdk2则进一步激活E2F（正反馈）以及其他一些转录因子，与DNA复制相关基因的表达启动，从而使细胞跨过G1期限制点，产生DNA合成所需的酶与蛋白质，为细胞进入S期做准备
      • cyclinA-Cdk 2复合物保障S期的DNA复制：，cyelin-Cdk复合物主要的变化包括：cyclinD／E-Cdk复合物中的cyclin D／E发生降解，cyclimA-Cdk2复合物形成。因cyclinD／E的降解是不可逆的，使得已进入S期的细胞将无法向G，期逆转。cyclinA-Cdk2复合物是S期中最主要的cyclin-Cdk复合物，能启动DNA的复制，并阻止已复制的DNA再发生复制。
        • cyclinA-Cdk 2复合物启动DNA复制：cyclinA-Cdk 2 复合物利用其激酶活性可使与DNA复制起始相关的预复制复合体的某些位点发生磷酸化，预复制复合体由此被激活，DNA合成开始启动。此外，cyelinA-Cdk 2复合物还可通过磷酸化作用，激活预复制复合体中的某些DNA解旋酶的功能，通过解离DNA双链，促进与DNA合成相关
        • erelin A-Cdk 2复合物保障DNA只能复制一次：在DNA复制启动后，在cyclinA-Cdk2复合物作用下，Cdo6从ORC上解离，引起预复制复合体去组装，这种机制确保在原复制起始点上DNA将不能再次进行复制。
      • 3．cyclinB-Cdk 1启动G2／M期转换
        • G2晚期形成的cyclinB-Cdk 1复合物在促进G2期向M期转换的过程中起着关键作用，该复合物又被称为成熟促进因子
      • 4．M期中 cyclinB-Cdk 1复合物的作用
        • （1）MPF促进染色体凝集：在细胞分裂的早、中期，MPF可通过磷酸化组蛋白H1上与有丝分裂DNA分子结合于磷酸化的凝集蛋白上后，沿其表面发生缠绕、聚集，介导了染色体形成超螺旋化结
        • （2）MPF促进核膜崩解：核纤层蛋白（lamin）也是MPF的催化底物之一，lamin经MPF作用后，其特定的丝氨酸残基可发生高度磷酸化，由此引起核纤层纤维结构解体，核膜破裂成小泡。
        • （3）MPF促进纺锤体的形成：MPF可对多种微管结合蛋白进行磷酸化，进而调控细胞周期中微管的动态变化，使微管发生重排，促进纺锤体的形成。
        • （4）MPF促进姐妹染色单体的分离：中期姐妹染色单体在着丝粒部位依靠粘连蛋白复合体（主要由Sccl和Sme组成）相连，粘连蛋白被分离酶（separase）分解而导致染色单体粘合力下降或消失，是姐妹染色单体分离的首要机制。
        • （5）MPF失活促进有丝分裂末期进程：随着有丝分裂后期进程，cyclinB经多聚泛素化途径被降解，MPF解聚而失活，促使细胞转向末期，此时细胞中因失去了MPF的活性作用，磷酸化的组蛋白、核纤层蛋白等可在磷酸酶作用下发生去磷酸化，染色体重新开始凝集、核膜也再次组装，子代细胞核逐渐形成。MPF激酶活性降低，也促进了胞质分裂发生。随着后期MPF的失活，磷酸酶使肌球蛋白去磷酸化而活性恢复，肌球蛋白与肌动蛋白相互作用使收缩环不断缢缩直至细胞质发生分裂。
    • 三. 细胞周期监测点监控细胞周期的进行
      • 抑素 细胞自身分泌，抑制细胞周期进程的糖蛋白，分布于起发挥作用的特异 性组织中 G1期，S因子，G2期，M因子 无毒可逆 胞内信使 cAMP：促细胞分型中DNA乃细蛋白的 CGMP：抑制 RNA剪切分子 影响RNA剪切的因子 剪切因子SR与SR特异激酶(SRPK/) 生长因子 细胞周期正常进程所必需 主要作用阶段在G1期与S期 细胞周期检测点监控细胞周期的运行 感受分子--转到分子--效应分子
• 细胞周期与医学关系
  • • 肿瘤发生
    • 高增殖性
    • 原癌基因：参与细胞周期调控
    • 抑癌基因：抑制细胞恶性增殖
    • 肿瘤治疗
    • 基因组高度不确定性：周期检测点可能异常
  • 组织再生
    • 高增殖性
    • 原癌基因：参与细胞周期调控
    • 抑癌基因：抑制细胞恶性增殖
    • 肿瘤治疗
    • 基因组高度不确定性：周期检测点可能异常
• 合成大量特定蛋白，储存能量和其他物质，细胞体积增大，促进细胞生长，为DNA复制和细胞分裂做好准备
• 细胞分裂定义与细胞周期定义：
  • 细胞分裂：指一个亲代细胞形成两个子代细胞的过程
  • 细胞周期：指细胞从上次分裂结束到下次分裂结束所经历的规律性变化过程