30.氨基糖苷类抗生素

药理学氨基糖苷类抗生素，包括多肽类的万古霉素、多粘菌素类和氨基糖苷类抗生素，他们的呋喃类，体内过程，抗菌谱，临床反应以及不良反应等内容，根据景晴老师的课和课本整理，比较全面，适用于预习，复习，考研以及执业药师

多肽类和氨基糖苷类抗生素

• 多肽类
  • 万古霉素类
    • 常用药物
      • 万古霉素
      • 去甲万古霉素
      • 替考拉宁
    • 抗菌机制
      • 牢固地结合到细胞壁前体肽聚糖五肽末端
      • 阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成
      • 抑制细胞壁合成——速效杀菌剂
    • 抗菌作用
      • 对革兰阳性菌，特别是革兰阳性球菌杀菌作用强大
      • 对MRSA和MRSE有强大的杀菌作用
      • 去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌左右弄最强的抗生素
    • 临床应用
      • 一般不作为一线药物使用
      • 仅用于严重耐药的革兰阳性菌感染，特别是MRSA和MRSE感染和耐药青霉素的肺炎链球菌感染
      • 对青霉素联合氨基糖苷类治疗失败的肠球菌、链球菌内膜炎有效
      • 口服治疗难辨性梭菌性伪膜性结肠炎，替考拉宁疗效最好
    • 体内过程
      • 口服不易吸收，肌肉注射引起疼痛与组织坏死——多静脉给药
        • 不能太快
      • 药物主要分布在各种体液中，可进入骨组织，脑膜炎时可进入脑脊液
    • 不良反应
      • 毒性大
      • 耳毒性、肾毒性
        • 禁止与具有肾毒性的药物合用
      • 过敏反应——“红人综合征”
        • 快速静滴万古霉素时，出现极度皮肤潮红，红斑，荨麻疹，心动过速，低血压等特征性症状
      • 禁止与碱性溶液配伍，禁止与重金属接触
  • 多粘菌素类
    • 常用药物
      • 多粘菌素B
      • 多粘菌素E
    • 抗菌特点
      • 只对革兰阴性杆菌有效，对铜绿假单胞菌作用最强
    • 临床应用
      • 铜绿假单胞菌感染
      • 耐药革兰阴性菌感染
      • 局部应用于：敏感菌的眼、耳、皮肤、黏膜感染，烧伤后铜绿假单胞菌感染
    • 不良反应
      • 全身给药毒性较大
      • 肾毒性
      • 大剂量、快速静滴由于神经肌肉的阻滞导致呼吸抑制等神经系统损害
      • 其他：皮疹、瘙痒、药热等
• 氨基糖苷类
  • 理化性质
    • 化学性质稳定
    • 呈碱性，其盐易溶于水
    • 强极性化合物，脂溶性小
  • 分类
    • 天然来源
      • 来自链霉菌：链霉素、卡那霉素
      • 来自小单胞菌：庆大霉素
    • 人工半合成
      • 阿米卡星（丁胺卡那）、奈替米星
  • 体内过程
    • 口服难吸收（用于肠道消毒），需注射给药
    • 血浆蛋白结合率低，分布于细胞外液
    • 穿透力弱，不易透过血脑屏障
    • 内耳淋巴液中药物浓度高，肾皮质药物浓度高
    • 以原形经肾小球滤过排出
      • 肾功能减退时排泄减慢
  • 抗菌谱
    • 抗菌谱广——对革兰阴性菌，某些革兰阳性菌有杀菌作用
    • 特别是对革兰阴性杆菌的抗菌活性显著强于其他药物
      • 如铜绿假单胞菌、不动杆菌属等有较好抗菌活性
      • 如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等有较好抗菌活性
    • 部分药物有抗结核杆菌（链霉素）的作用，但对厌氧菌无效
  • 抗菌机制
    • 干扰细菌蛋白质合成的全过程——起始、延伸、终止
  • 抗菌特点
    • 浓度依赖性——浓度越高，杀菌速率越快，时程越长
    • 具有较长时间PAE
    • 属于静止期杀菌药
    • 具有初次接触效应（PEE）
      • 即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，即迅速被杀死，而未被杀死的细菌再次或多次接触同种药物其杀菌作用明显降低
    • 在碱性环境下抗菌活性增强
  • 耐药性
    • 产生钝化酶
    • 改变膜通透性
    • 修饰靶位，与药物亲和力降低
  • 临床应用
    • 需氧革兰阴性菌致全身感染
    • 严重感染合用广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素、喹诺酮类
    • 结核病可选用链霉素
    • 非典型分枝杆菌感染主要选用阿米卡星
  • 不良反应
    • 耳毒性
      • 损害前庭神经功能
        • 表现：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等
        • 新霉素>卡那霉素>链霉素>西索米星>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星
      • 损害耳蜗神经
        • 表现：耳鸣、听力减退、耳聋——避免与有耳毒性的高效利尿药合用
        • 新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星>链霉素
    • 肾毒性
      • 损伤近曲小管上皮细胞，造成肾小管肿胀
      • 蛋白尿、管型尿、血尿等，严重者无尿，氮质血症
      • 新霉素>卡那霉素>庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>链霉素
    • 神经肌肉阻断作用
      • 心肌抑制、、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关
      • 机制：阻滞钙离子引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递
      • 防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗
    • 过敏反应：皮疹、血管神经性水肿、发热等，也可引起过敏性休克
  • 常用药物
    • 链霉素
      • 应用
        • 首选用于兔热病和鼠疫，特别是与四环素联合用药已成为治疗鼠疫的最有效手段
        • 与其他抗结核药联合用于结核病
        • 其他用途：多倍庆大霉素代替
      • 是氨基糖苷类药物中最易引起变态反应的药物——过敏性休克发生率低但死亡率高
      • 前庭神经损害发生早——易恢复 耳蜗神经损伤发生迟——不可逆
    • 庆大霉素
      • 较链霉素抗菌谱广，抗菌活性高，耐药性产生慢，时目前临床上应用最广泛的氨基糖苷类抗生素
      • 治疗革兰阴性菌感染的主要药物
        • 尤其是对沙雷菌属，为氨基糖苷类中的首选药
        • 口服可用于肠道感染或肠道手术准备
        • 对铜绿假单胞菌和金葡菌均有效
      • 与青霉素（氨苄西林)合用，可治疗肠球菌感染，但硬币秒两药置于同一容器内同时滴注
      • 主要的不良反应：耳毒性、肾毒性发生率高（10%）
    • 阿米卡星 （丁胺卡那）
      • 突出的优点
        • 不易耐药
        • 对许多肠道革兰阴性菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定，不会失去抗菌活性
        • 用于对其他氨基糖苷类抗生素耐药菌株所引起的感染
      • 抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素