毒理学第二章

毒理学（toxicology）是一门研究外源因素（化学、物理、生物因素）对生物系统的有害作用的应用学科。是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学，也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。是预测其对人体和生态环境的危害，为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科

毒理学第二章

• 毒物，毒性与毒作用
  • 毒物
    • 环境有害因素
      • ①物理因素电离辐射（X射线、，射线）、非电离辐射（高频电磁场、微波等）、噪声、振动、高温、异常气压等；
      • ②化学因素各种环境污染物、工业毒物（铅、汞、镉、苯等）、各种药物（反应停、环磷酷胶等）、农药、食物等：
      • ③生物因素各类细菌感染，风珍、肝炎、流感等病毒感染，号形体感染，毒菇等有毒植物中毒，蜂毒、毒蛇咬伤等。
    • 化学物
      • 外源化学物：是指存在于人类环境中、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学效应的一些化学物质。
      • 内源化学物：是指机体内原己存在的以及代谢过程中所形成的产物或中间产物。
    • 毒物
      • 毒物是指在一定的条件下，较低的剂量即 可导致机体损害的物质
    • 毒物分类
      • 工业/食品/日用化/农用化/医用药/环境污染/生物毒/军事毒/放射性
  • 毒性
    • 毒性：是指在特定条件下，化学物导致机体有害作用的一种内在的、固有的能力。毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。
    • 安全性评价
      • 急性：一次或24小时内多次
      • 亚急性：小于或等于1个月
      • 亚慢性：三个月左右
      • 慢性：大于六个月
    • 选择性毒性
      • 化学物在不同物种间或不同种属群体中或个体间（易感人群）、或同一个体内不同器官或系统间的毒性差异。
      • 靶器官（target organ): 外源化学物直接或间接损害的器官
    • 蓄积毒性(accumulation)
      • 当外源化学物连续地、反复地进人机体，而且吸收速度(或总量)超过代谢转化排出的速度(或总量)时,化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加和蓄积。
      • 物质蓄积(materialaccumulation)
        • 若机体反复多次接触化学物后，用化学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或其代谢产物
      • 功能蓄积(functionalaccumulation)或损伤蓄积：
        • 若化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能检出化学毒物或代谢产物，然而机体可以出现慢性中毒现象
      • 储存库(depot)
        • 外源化学物或其代谢产物在机体的蓄积部位。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨路等。如骨骼为铅的储存库。
    • 毒性分级：以引起实验动物半数死亡的剂量(LD50）为依据的急性毒性分级标准
  • 毒作用
    • 毒作用
      • 毒作用(toxic effect)：是指在一定条件下,化学物导致机体发生的有害生物学改变。
      • 影响毒效应大小的因素主要是剂量以及与剂量有关的暴露特征(如暴露时间、暴露途径、暴露频率等）。
      • 中毒(poisoning)：是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
    • 毒作用谱
      • 是指外源化学物作用与生物体，随剂量的增加所表 现出来的一系列不同的生物学效应。
      • 包括①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理、生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤死亡⑥致癌、致突变和致畸胎作用。
      • 适应(adaptation）：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。（个体）
      • 抗性(resistance） ：抗性是指一个群体对于暴露的化学物应激反应的遗传性结构改变，以致与未暴露的群体相比，有更多的个体对该化学物不易感。
      • 耐受（tolerance）：耐受是指个体获得对某种化学物毒作用的抗性(通常是早先暴露的结果），导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。
    • 毒作用分类
      • 速发或迟发性作用
        • 速发性毒作用 (immediate toxie effect):是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用，如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。
        • 迟发性毒作用 (delayed toxic effect)：是指在一次或多次暴露某种外源化学物后,经一定时间间隔才出现的毒作用
      • 局部或全身毒作用
        • 局部毒作用(local toxic effect）：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接引起的损害作用。
        • 全身毒作用(systemic toxic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用
      • 可逆或不可逆毒作用
        • 可逆毒作用(reversible toxic effect)：是指停止外源化学物的暴露后可逐渐消失的毒作用。
        • 不可逆毒作用 (irreversible toxic effect)：是指在停止外源化学物暴露后继续存在甚至可进- 步发展的毒作用。
      • 急性或慢性毒作用
        • 急性毒作用(acute toxic effect)：是指外源化学物一次性、较大剂量暴露对机体产生的损害作用。
        • 慢性毒作用(chronie toxic effect)：是指某些外源化学物长期、反复多次暴露对机体产生的损害作用。
      • 一般或特殊毒作用
        • 一般毒作用(general toxic effect):是指外源化学物暴露对机体产生的、经常性的、传统概念 意义上的损害作用。如多数毒物引发的各类靶器官毒效应等。
        • 特殊毒作用(special toxic effect)：是指某些外源化学物暴露引起机体出现的突变、肿瘤、畸、胎等特殊的损害作用。
    • 损害与非损害
      • 损害作用(adverse effect) 是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者对外加环境应激反应能力的降低或机体代偿能力下降，或导致机体对其他环境有害因素的易感性异常等。
      • 非损害作用(non-adverseeffect) 是指外源化学物对机体产生的生物化学变化是可逆的，应在机体适应代偿能力范围内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
    • 不良反应与副作用
      • 不良反应(adverse reactions）：指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调解机体生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应，故称为药物不良反应(adversedrugreactions,ADR)。
      • 药物副作用(drug toxic effect)：指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关而与药物的药理作用有关的作用。（最常见的不良反应）
    • 联合毒作用
      • 凡两种或两种以上的外源化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒作用(joint toxic effect)。
      • 交互作用：协同，拮抗，增强
      • 非交互作用：相加，独立
• 剂量-反应（效应）关系
  • 剂量效应和反应
    • 剂量（Dose) 主要指外源化学物与机体接触或被机体吸收或直接导致机体损害的量
      • 暴露剂量(exposure dose)/接触剂量/外剂量(external dose ),是指与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量。
      • 吸收剂量(absorbed dose)/内剂量 (internal dose），是指已被机体吸收进人血液到达体内的量。
      • 生物有效剂量 (biological effective dose）/靶剂量(target dose）,是指被吸收且到达毒作用器官组织产生毒作用的剂量。
    • 效应与反应
      • 效应(effect）又称量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。
      • 反应(response）又称质反应，指在暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率。
    • 剂量-反应效应关系
      • 剂量-反应（效应）关系(dose-response/effectrelationship)是指外源化学物作用于生物体剂量与引起的生物学改变的发生率或作用强度之间的相互关系。
  • 剂量反应效应关系研究
    • S状曲线，直线型，抛物线形
    • 易感性分析：主要反映的是易感性的问题，S-形曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应增加较为缓慢，剂量较高时，反应也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应强度增加又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成为S-形。
    • 毒作用强度与效能：强度是指相等效应时的剂量差别，效能是指可引起的最大效应的差别。
    • 三条剂量-效应曲线，即化学物的期望效应有效剂（ED）、毒作用中毒剂量（TD）及致死剂量（LD）曲线
  • 时间反应（效应）关系
    • 毒作用潜伏期：毒物暴露和效应出现之间的时间间隔。
    • 毒作用的时间过程：观察持续暴露期间或停止暴露后一段时间内毒作用的变化过程。
    • 毒作用持续时间：停止暴露后毒作用的持续时间（可逆毒作用）。
    • 延迟效应：一些物质的效应只有在长期暴露后才出现。
  • 低剂量兴奋效应
    • 在低剂量条件下表现为适当的兴奋效应，而在较高或高剂量条件下表现为抑制作用。
  • 生物标志
    • 是指能反映己被机体吸收的外源化学物或其生物学后果的各类测定指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。
    • 暴露生物标志(biomakerofexposure)：是指能测定的组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物的含量，其可提供关于暴露于外源化学物的信息的指标。
    • 效应生物标志 ( biomarker of effect)：指机体中可测出的生理、生化、行为或其他改变,且能提示与不同靶剂量外源化学物或其代谢物有关联的健康有害效应的信息的指标。
    • 易感性生物标志 ( biomarker of susceptibility）：是指能反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应的能力的指标。
• 毒性参数与安全限制
  • 一般毒性参数
    • 上限参数; 以死亡为观察效应终点
      • 子主题
      • 绝对致死剂量或浓度(LD100或LC100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
      • 半数致死剂量或浓度(LD50或 LC50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
      • 最小致死剂量或浓度 (MLD,LD01或 MLC,LC01）:指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
      • 最大非致死剂量或浓度(LD0或LC0）：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量 或浓度。
    • 下限参数；以“最轻微毒作用”为观察效应终点
      • 阈剂量 （threshold dose)，指外源化学物引起极个别的实验动物出现最轻微的损害作用所需的最小剂量或浓度。
      • 观察到有害作用的最低水平 (lowest observed adverse effect level, LOAEL):是指在规定的暴露条件下，化学物引起机体(人或实验动物)某种有害作用的、已被观测到的最低剂量或浓度。
      • 未观察到有害作用的水平( no observed adverse effect level, NOAEL)：是指在规定的暴露条件下,外源化学物不引起机体(人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
    • 基准剂量
      • 基准剂量（benchmark dose, BMD），是指外源化学物导致少量个体（如5%）出现特定损害作用的剂量的95%可信区间下限值。
  • 毒性特征描述参数
    • 毒作用带(toxic effect zone)，是表示化学物质毒作用特点的参数。
      • 急性毒作用带 (acute toxie effect zone）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。
      • 慢性毒作用带 (chronic toxic effeet zone）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。
    • 急性吸入中毒指数：气体类毒物吸入急性中毒的风险度除了与该毒物的毒性大小等有关外，还与该毒物在空气中的浓度密切相关。
      • I吸入=C20/LD50
    • 蓄积系数Caccumulationcoeficient)
      • 是指机体出现相同生物学效应时，多次接触所需的累积剂量与一次性接触所需剂量的比值，
      • 即K=ED(n)ED(1)；经常以动物死亡一半为效应指标，即K=LD50(n)/LD50(1)
      • 明显蓄积（1~），中等蓄积（3~），轻度蓄积(5~）
      • 蓄积系数的局限性：对于免疫毒性的物质不适用，不能判断化学毒物的蓄积是物质蓄积还是功能蓄积。
    • 剂量-反应（效应）关系曲线斜率
      • 斜率反映在一定剂量范国内该毒物危险性大小和毒作用特点
    • 暴露指数与安全指数
      • 定性反映人群化学物暴露的风险
      • 暴露指数(marginofexposure,MOE)也称暴露范围，是指动物实验中获得的未观察到有毒作用剂量(NOAEL)与人群暴露量佔计值的比值。
      • 安全指数(marginofsafty，MOS）是人群暴露量估计值与安全限值的比值。
  • 特殊毒性参数
  • 安全限制
    • 安全性
      • 安全：指一种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人畜及后代不产生损害和潜在的危害。
      • 安全性：在规定条件下，化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。
    • 风险度
      • 风险度：又称危险性或危险度，指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。
      • 危害性：指化学物对机体或（亚）人群产生有害作用的实际可能性。
    • 安全限制
      • 安全限值：为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质中与人群身体健康有关的各种因素所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。
      • 安全系数(safetyfactor）：是根据所得的最大无有害作用剂量提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。
      • 安全限值=NOABL/安全系数10×10
      • 化学致癌物的实际安全剂量(VSD)：是指低于此剂量能以99%可信限水平使超额癌症发生率低于百万分之一（10^-6）的接触剂量。