生物化学与分子生物学 第9章 核苷酸代谢 思维导图

核苷酸代谢本章重点重点：熟悉嘌呤环和嘧啶环上各个原子的来源。了解嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成的过程以及最初 产物

第九章 核苷酸代谢

• 第一节 核苷酸代谢概述
  • 一、核苷酸具有多种生物学功能
  • 二、核酸经核酸酶水解为核苷酸被继续水解后吸收
    • （一）核酸酶
    • （二）核酸的消化与吸收
  • 三、核苷酸代谢包括合成和分解代谢
• 第二节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢
  • 一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两条途径
    • 前言
      • 生物体内细胞利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径
        • 这里的氨基酸是甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺
      • 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径，或称重新利用途径
      • 两种途径在人体内不同组织中的重要性不同，从头合成嘌呤核苷酸的主要器官是肝，其次是小肠黏膜和胸腺
      • 补救合成的主要器官是脑和骨髓等
    • （一）嘌呤核苷酸的从头合成
      • 1.从头合成途径
        • I代表次黄嘌呤碱基
        • 前言
        • （1）IMP的合成
          • 前言
          • ①核糖-5'-磷酸（磷酸戊糖途径中产生）经过磷酸核糖焦磷酸合成酶作用，将1分子焦磷酸从ATP转移到核糖-5'-磷酸的C1'上
            • 关键酶
          • ②谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP上的焦磷酸，形成5'磷酸核糖胺（PRA），此反应由磷酸核糖酰胺转移酶催化
            • 关键酶
          • ③由ATP供能，甘氨酸与PRA加合，生成甘氨酰胺核苷酸（GAR）
          • ④N10-甲酰四氢叶酸供给甲酰基，使GAR甲酰化，生成甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）
          • ⑤谷氨酰胺提供酰胺氮，使FGAR生成甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM），此反应消耗1分子ATP
          • ⑥FGAM脱水环化形成5-氨基咪唑核苷酸（AIR），此反应也需要ATP参与
          • ⑦CO2连接到咪唑环上，作为嘌呤碱中C6的来源，生成5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）
          • ⑧在ATP存在下，天冬氨酸与CAIR缩合，生成N-琥珀酰-5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（SAICAR）
          • ⑨SAICAR脱去1分子延胡索酸，裂解为5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）
          • ⑩N10-甲酰四氢叶酸提供甲酰基（一碳单位），使AICAR甲酰化，生成5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）
          • ⑪FAICAR脱水环化，生成IMP
        • （2）IMP转变生成AMP和GMP
        • （3）ATP和GTP的生成
        • 补充
          • 由上述反应过程可以清楚地看到，嘌呤核苷酸是在核糖磷酸分子上逐步合成嘌呤环的，而不是首先单独合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合
          • 这是与嘧啶核苷酸合成过程的明显差别，也是嘌呤核苷酸从头合成的一个重要特点
      • 2.从头合成的调节
        • 机体对其合成速度进行着精确的调节，一方面为满足合成核酸而对嘌呤类核苷酸的需要，同时又不会“供过于求”，以节省底物及能量的消耗
        • 此反应以反馈调节为主
        • 嘌呤核苷酸从头合成途径中，主要调控环节是第一步生成PRPP和第二步生成5'-磷酸核糖胺（PRA）的反应
        • 催化这两阶段反应的PRPP合成酶和PRPP酰胺转移酶是被调控的关键酶，均可被合成的产物IMP、AMP及GMP等抑制
        • 反之，PRPP增加可以促进酰胺转移酶活性，加速PRA生成
        • 此外，在形成AMP和GMP过程中，IMP转化为AMP时需要GTP，转化为GMP时需要ATP
        • GTP可以促进AMP的生成，ATP也可以促进GMP的生成
        • 过量的AMP控制AMP的生成，而不影响GMP的合成
        • 同样，过量的GMP控制GMP的生成，而不影响AMP的合成
        • 这种交叉调节作用对维持ATP与GTP浓度的平衡具有重要意义
    • （二）嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式
      • 其一，细胞利用现成嘌呤碱或嘌呤核苷酸重新合成嘌呤核苷酸
        • 有两种酶参与嘌呤核苷酸的补救合成
          • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）
      • 其二，人体内嘌呤核苷的重新利用通过腺苷激酶催化的磷酸化反应，使腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸
        • 这种方式只有腺嘌呤核苷可以，鸟嘌呤核苷无对应酶
    • （三）体内嘌呤核苷酸可以相互转变
    • （四）脱氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平进行
      • 除dTMP是从dUMP转变而来以外，其他脱氧核苷酸都是在二磷酸核苷（DNP）水平上进行，由核苷酸还原酶催化
    • （五）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸类似物
      • 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物
      • 它们主要以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成
      • 肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，因此这些抗代谢产物具有抗肿瘤作用
      • 6-MP的结构与次黄嘌呤相似，唯一不同的是分子中C6上由巯基取代
      • 6-MP在体内经磷酸核糖化生成6-MP核苷酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应
      • 氨基酸类似物有氮杂丝氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸等
      • 它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成
      • 氨蝶呤及氨甲蝶呤（MTX）都是叶酸的类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸
      • 因此嘌呤分子中来自一碳单位的C8及C2均得不到供应，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成
      • MTX在临床上用于白血病等的治疗
  • 二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸
    • 细胞中的核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷
    • 核苷经核苷磷酸化酶作用，磷酸解成自由的碱基及核糖-1-磷酸
    • 嘌呤碱基可以参加核苷酸的补救合成，也可以进一步水解
    • 人体内，嘌呤碱基最终分解生成尿酸，随尿排出体外
    • 尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物，水溶性较差
    • 当进食高嘌呤饮食、体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤等）或肾疾病而使尿酸排泄障碍时，均可导致血中尿酸升高
    • 临床上常用别嘌呤醇治疗痛风症
    • 别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，只是分子中N7与C8互换了位置，故可抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成
      • 竞争性抑制剂
    • 别嘌呤与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，这样一方面消耗PRPP而使其含量减少，另一方面别嘌呤核苷酸与IMP结构相似，又可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶
      • 这里从头合成的酶指PRPP合成酶和酰胺合成酶
• 第三节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢
  • 一、嘧啶核苷酸的合成也有从头合成与补救合成两条途径
    • （一）嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单
      • 1.从头合成途径
        • （1）尿嘧啶核苷酸的合成
        • （2）CTP的合成
        • （3）脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成
      • 2.从头合成的调节
    • （二）嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似
    • （三）嘧啶核苷酸的抗代谢产物也是嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物
  • 二、嘧啶核苷酸分解最终可生成NH3、CO2、β-丙氨酸及β-氨基异丁酸