医学微生物-28-肝炎病毒

传染源: 病人、无症状携带者传播途径：p血液或血制品、医源性传播 :血液和血制品、注射、外科或牙科手术、文身等p母婴传播: 胎盘传播、围产期传播、哺乳传播p性接触及密切接触传播：唾液、阴道分泌物、精液等。

肝炎病毒

• 肝炎病毒的类型： 甲型肝炎病毒（HAV)、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒 (HCV)、丁型肝炎病毒 (HDV) 、戊型肝炎病毒（HEV）
  • ·甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒--消化道传播 具季节性、爆发性；急性、不发展成慢性 ·乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒--血液／体液（肠道外）传播 散发性；急、慢性肝炎，肝硬化及原发性肝细胞癌（HCC）
• 第一节 甲型肝炎病毒
  • I.生物学性状 ·小RNA病毒科，嗜肝病毒属 ·病毒颗粒呈球形，无包膜，直径 27～32 nm ·抵抗力较强： 60℃条件下可存活12小时，100℃ 5min灭活，在淡水、海水、泥沙和毛蚶等贝类中可存活数天至数月
  • Ⅱ. HAV的致病性与免疫性 ·传染源——急性期病人、隐性感染者 (显性 ～5%） ·传播途径——粪 — 口途径、密切接触 ·潜伏期 ——15～50d （平均30d） 潜伏期末及急性期粪便大量排出病毒，传染性强
    • • 甲型肝炎的临床特征： 肝脾肿大；黄疸；转氨酶；血胆红素；恶心、呕吐、食欲减退；自限性疾病，预后良好（特殊人群重症）；不转变成慢性肝炎或慢性携带者
      • 免疫力持久 特异性体液免疫： HAV IgM：在感染早期即出现，维持两个月左右 HAV IgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可维持多年，对再感染有免疫保护作用。 HAV的显性感染或隐性感染均可诱导机体产生持久的免疫力
  • Ⅲ. 微生物学检查 抗-HAV IgM检测：早期、快速诊断 抗-HAV IgG检测：了解既往感染史或流行病学调查 RT-PCR法检测粪便标本中的HAV RNA
  • Ⅳ. 防治原则 ·一般性预防：卫生宣传、加强食物、水源和粪便管理，消毒病人污染物 ·预防接种： 减毒活疫苗或灭活疫苗
• 第二节 乙型肝炎病毒HBV
  • 乙型肝炎： 我国为高流行区：HBV携带率：7.18% HBV临床表现呈多样性： ·HBV重症肝炎、急性肝炎、慢性乙肝、无症状携带者 ·肝硬化 ·原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） 90% HCC与 HBV慢性感染有关
  • Ⅰ. HBV的重要生物学性状
    • （一）形态与结构 电镜下见3种类型颗粒： ①Dane颗粒：球形颗粒，42nm，完整病毒颗粒，具传染性 ②小球形颗粒：中空颗粒，22nm，由病毒复制时产生过剩的HBsAg装配而成 ，无感染性。 ③管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成，长100～500nm
      • Dane颗粒的形态与结构： S蛋白 (小蛋白): HBsAg M蛋白（中蛋白）： 含HBsAg 和PreS2Ag L蛋白 （大蛋白 ）：含 HBsAg、PreS1Ag 和 PreS2Ag
    • （二）基因组结构与编码蛋白 Ø dsDNA，3200bp，不完全双链DNA Ø 含4个ORF：S区、C区、P区、X区 S区：由S基因、PreS1和PreS2基因组成 S基因—HBsAg PreS1基因— PreS1 (前S1) PreS2基因— PreS2 (前S2) C区：由前C和C基因 C基因编码核心蛋白HBcAg Pre-C与C基因共同编码Pre-C蛋白 经切割加工后形成HBeAg P区：编码DNA聚合酶 +逆转录酶+RNase H X区：编码X蛋白HBxAg(可反式激活广泛的启动子) 影响细胞周期，肝癌发生相关
      • HBV的抗原组成： 1.HBsAg（HBV表面抗原） HBV感染的主要标志，疫苗的最主要成分 在血液中大量存在 可诱生保护性抗体：抗HBs 可诱导细胞免疫反应 2.Pre S1、Pre S2 抗原性强，诱导产生特异性抗体。 PreS1与肝细胞表面受体结合，介导HBV吸附于肝细胞表面。 存在于急性期患者血液中，与病毒的复制成正比 。
      • 3.HBeAg （HBV e抗原） 非结构蛋白， 一般不出现在HBV颗粒 游离存在于血中，肝细胞胞质和胞膜 与病毒的复制成正比 抗HBe 与受染肝细胞表面 结合，通过补体介导杀伤肝细胞，清除病毒
      • 4.HBcAg （HBV衣壳蛋白） 主要存在于HBV核衣壳表面，亦可存在于肝细胞的胞核、胞质和胞膜上，一般不游离于血循环中 抗原性强，可诱导特异性体液免疫和细胞免疫反应 抗HBc 没有免疫保护作用 抗HBc-IgM是病毒复制的指标
    • （六）抵抗力 抵抗力较强 耐低温、干燥、紫外线、70%乙醇 100℃加热10min可灭活 常用消毒剂：0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠、环氧乙烷
  • Ⅱ. HBV的致病性与免疫性
    • 传染源: 病人、无症状携带者 传播途径： p血液或血制品、医源性传播 :血液和血制品、注射、外科或牙科手术、文身等 p母婴传播: 胎盘传播、围产期传播、哺乳传播 p性接触及密切接触传播：唾液、阴道分泌物、精液等
    • 致病机制：免疫对HBV双重性：清除病毒，造成肝细胞损伤
    • 病毒变异与免疫逃逸：基因变异 →抗原性改变 →机体免疫应答改变
    • HBV与原发性肝癌HCC HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系，其依据是： ① 90% HCC感染过 HBV，感染人群比未感染人群发生肝癌的危险性高217倍； ②动物实验可诱发动物产生原发性肝癌，如新生土拨鼠感染与HBV相似的土拨鼠肝炎病毒（WHV）后，经3年饲养100%可发生肝癌，而未感染鼠则无一发生肝癌。 ③肝癌组织有HBV DNA整合，整合的基因片段有50%为X基因片段，广泛的反式激活，促进细胞转化。 以上各点说明HBV可能是原发性肝癌的原因病毒
  • Ⅲ. HBV的微生物学检查法
    • 血清标志物： ·两对半检查--乙肝五项：HBV抗原、抗体检测 HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗HBc ·Pre S1Ag、 Pre S2Ag ·血清HBV-DNA检测
    • HBV的抗原抗体检测： HBsAg（HBV表面抗原） HBV感染的主要标志、献血筛查指标 在血液中大量存在 感染后最先出现 急慢性乙肝、无症状携带者 HBsAb 抗HBs 保护性抗体 恢复期、既往感染、疫苗接种者 HBeAg （HBV e抗原） 非结构蛋白， 一般不出现在HBV颗粒 游离存在于血中，与病毒的复制成正比 （+）复制活跃，传染性强；（-）复制减弱或停止 抗HBe 与受染肝细胞表面 结合，通过补体介导杀伤肝细胞，清除病毒： （+）机体获得免疫力，复制减弱，传染性低 HBcAg （HBV衣壳蛋白） 一般不游离于血循环中 抗HBc 出现早，滴度高，急性期 没有免疫保护作用 抗HBc-IgM是病毒复制的指标，传染性强 抗HBc-IgG，HBV感染标志， ·高滴度：急性，低滴度：过往感染
      • 两对半检查 HBsAg, HBsAb，HBeAg, HBeAb，HBcAb • 大三阳：HBsAg(+), HBeAg (+) ，HBcAb (+) • 小三阳：HBsAg (+), HBeAb (+), HBcAb (+)
  • Ⅳ. HBV的防治原则
    • 加强传染源的管理：筛选供血员 病人污染物消毒，个人卫生：（食具、牙刷等） 保护易感人群 主动免疫：接种HBsAg基因工程疫苗 被动免疫：抗-HBs的人血清免疫球蛋白（HBIG） 尚无高效药物，常用抗病毒药：α-干扰素、中草药，拉米夫啶-DNA聚合酶（逆转录）等（难清除）
    • 乙型肝炎疫苗预防 乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序 - HBsAg阳性母亲单用疫苗阻断母婴传播保护率87.8%，联合 HBIG 保护率95-97%（新生儿要求在出生后24hr内接种） 意外暴露： HBIG
• 第三节 丙型肝炎病毒HCV
  • 包膜蛋白，呈高度变异性，免疫逃逸导致感染慢性化，免疫力不稳定、不持久。 Ø 疫苗困难
  • 感染极易慢性化，部分可发展成肝硬化和肝癌 • 40%～50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎 • 20%慢性肝炎可发展成肝硬化
  • Ⅲ. 微生物学检查法 RT-PCR法检测病毒RNA 抗体检测：抗HCV-IgM，抗HCV-IgG Ⅳ.防治原则 (无疫苗) 献血员筛选等 首选治疗方案：IFN-α和利巴韦林（RBV）联合疗法； 新直接抗病毒药物：索非布韦（可治愈）
• . 肝炎病毒引起的病毒性肝炎是世界性传染病。 2. 肝炎病毒有5种类型，即 HAV、HBV、HCV、HDV、HEV。 3. HAV与HEV经消化道途径传播，流行特征为季节性、急性、爆发性，不发展成慢性肝 炎或慢性病毒携带者 HBV与HCV主要经血液和体液等胃肠道外途径传播，除可引起急 性肝炎外，主要呈慢性感染，并与肝硬化及原发 性肝细胞癌的发生密切相关。 4. 肝炎病毒的宿主范围狭窄，除HAV和HEV外，其他肝炎病毒体外培养困难。 5. 肝炎病毒的致病机制尚未完全明了，主要与免疫病理作用有关，除HCV外，其他肝炎 病毒一般不直接损伤肝细胞。 6. HAV、HBV和HDV已有安全有效的疫苗可供预防，HCV疫苗尚未研制成功。HEV疫 苗已在我国研制成功，但尚未广泛使用。 7. 除乙型肝炎和丙型肝炎有抗病毒药物可供治疗外，其他病毒性肝炎乏高效的药物用于 治疗。
• 第四节 丁型肝炎病毒HDV
  • Ⅰ. 重要生物学性状 为缺陷病毒（defective virus），不能独立复制，只有在HBV或其它嗜肝DNA病毒的辅助下才能复制出完整病毒。 有包膜，包膜蛋白为HBsAg，由HBV编码 基因组：-ssRNA，1.7kb，编码丁型肝炎病毒抗原（HDAg） HDAg主要存在于肝细胞内，亦可存在于感染早期的血清中
  • Ⅱ. HDV的致病性与免疫性 传染源、传播途径与HBV相同 必须与HBV共感染才能致病（HBV疫苗可以预防HDV感染） 感染类型： 联合感染：HBV和HDV同时感染 重叠感染：HBV感染者再发生HDV感染，易发展成重型肝炎 Ⅲ. 微生物学检查法 抗原抗体检测 HDAg检测: 可作为HDV感染的早期诊断 抗-HD IgM检测：有早期诊断价值 HDV RNA检测
• 重点掌握： 1. 甲～戊五种肝炎病毒的生物学性状：基因组特征、传播途径、 主要疾病及致癌性 2. 五种肝炎病毒的微生物学检查法及预防措施 难点 1. 乙型肝炎病毒的基因结构与功能 2. 乙型肝炎病毒的致病与免疫机制 3.乙型肝炎五项标记物检查及其临床意义