毒理

毒性是指特性条件下化学物导致有机体有害作用的一种内在的固有的能力，化学物毒性的大小取决于物质的化学结构。导图还阐述了毒作用，剂量反应关系，毒性参数与安全限值的知识点，有需要的小伙伴可以下载收藏。

毒理

• 概念
  • 毒性
    • 特定条件下，化学物导致机体有害作用的一种内在的、固有的能力 化学物毒性的大小取决于物质的化学结构
    • 按暴露剂量与持续时间：急性，亚慢性，慢性 按效应类型：一般，特殊
    • 选择毒性：不同物种，不同个体，不同部位
    • 蓄积毒性：物质，功能
      • 储存库：血浆蛋白，脂肪组织，肝肾，骨骼
  • 毒作用(毒效应)
    • 化学物导致机体发生的有害生物学改变
    • (1）外源化学物的机体负荷增加（2）意义不明的生理和生化改变（3）亚临床改变（4）临床中毒（5）死亡 (三致)
    • 按作用部位：局部，全身 按作用时间：迟发性，速发性 急性，慢性，一般，特殊
    • 机体负荷：体内化学物及其代谢产物的量及分布
    • 适应：易感性降低 抗性：(群体)对化学物的应激反应的遗传结构改变化学物暴露+繁殖遗传 耐受：(个体)产生抗性→反应性降低
    • 不良反应ADR：正常剂量的药物时出现的有害的、与用药目的无关的反应 药物副作用：是最常见的不良反应。指药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关而与药物的药理作用有关的作用
    • 交互作用：相加，增强，协同，拮抗
      • 机制：理化作用，毒物动力学，生物转化，受体作用，生物学效应
    • 毒作用路径AOP：一个直接的分子起始事件，在生物不同组织结构层次所出现的与风险评估相关的有害结局
      • 作用机制：由分子起始事件导致毒作用过程中生物学反应的具体环节 作用模式MOA：分子起始事件或毒作用，较少关注两者
  • 剂量反应关系
    • 暴露剂量(外剂量)，吸收剂量(内剂量)，生物有效剂量(靶剂量)
    • 效应：量反应，计量单位表示 反应：质反应：百分率/比值
    • 剂量反应关系曲线：剂量为横坐标，生物学发生率/作用强度为纵坐标
    • 分析
      • 强度：相等效应的剂量差别 效能：最大效应的差别
      • 易感性分析：剂量-反应率
      • 不同效应的剂量：期望效应有效剂量ED，毒作用中毒剂量TD，致死剂量LD
    • 时间-反应关系(暴露剂量固定)
      • 潜伏期：取决于暴露剂量 时间过程：比较不同暴露剂量，观察持续暴露期间或停止暴露后一段时间内毒作用的变化过程 持续时间：停止暴露后可逆的效应。如果在器官中化学物或其活性代谢产物的浓度超过 最小有效浓度（Ceff），即可发生效应 延迟效应：长期暴露后出现
    • 低剂量兴奋效应：低浓度刺激，高浓度抑制 (J型/U型曲线)
    • 生物标志物
      • 暴露：组织，体液，排泄物中（内剂量，生物有效剂量）建立生物阈限值 效应：生理，生化，行为异常（早期效应，疾病效应标志）确定剂量反应关系 易感性：先天具有或后天获得
  • 毒性参数与安全限值
    • 一般毒性
      • 大小
        • 毒性上限
          • 绝对致死量LD₁₀₀，半数致死量LD₅₀，最小致死剂量LD₀₁，最大非致死剂量LD₀ 急性毒性实验选择剂量范围，表示/比较急性毒性作用大小(越大，急性毒性越小)
        • 毒性下限
          • 阈剂量(最小有作用剂量MEL)，最大无作用剂量MNEL， 观察到有害作用的最低水平LONEL，未观察到有害作用的水平NOVEL(制定化学物卫生标准主要依据)
        • 基准剂量BMD
          • 外源化学物导致少量个体（5%）出现特定损害作用的剂量的95%可信区间下限值
      • 特征
        • 毒作用带
          • 急性Zac = LD₅₀ / Lim ac (半数致死量/急性阈剂量) Zac越小，死亡危险性越大
          • 慢性Zch = Lim ac / Lim ch Zch越大，病程越隐匿，慢性中毒危险性大
        • 急性吸入中毒指数
          • I吸入 = C ₂₀ / LD₅₀（在20℃，一个大气压下的饱和蒸气压浓度）越大，中毒可能性越大
        • 蓄积系数
          • K = LD₅₀(n) / LD₅₀(1) 明显(1～3) 中等(3～5) 轻度>5 免疫毒性物质不适用；不能判定物质/功能蓄积
        • 剂量反应关系曲线斜率
        • 暴露指数与安全指数
          • 暴露范围MOE = NOVEL / 人群暴露量越大，危险性越小 安全范围MOS = 人群暴露量 安全限值越大，危险性越大
    • 特殊毒性
    • 安全限值
      • 安全性
      • 风险度
        • 某一因素对机体或人群产生危害的概率
      • 安全限值
        • 为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。在低于此种浓度和暴露时间的情况下根据现有的知识，无法观察到任何直接和（或）间接的有害作用 = NOVEL / UF
        • 不确定系数UF(安全系数)：动物实验资料外推不确定，人群毒性资料不确定
        • 化学致癌物实际安全剂量VSD：低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于百万分之一
        • 基于健康的安全限值：每日允许摄入量（ADI）、可耐受的每日摄入量（TDI）、参考剂量/参考浓度（RfD/RfC）职业性接触限值等 具体暴露条件和介质：职业卫生标准、环境空气质量标准、水环境质量标准、土壤中有害物质限量标准、食品中有害物质限量标准
• 毒作用机制就
• 一般毒作用
• 致突毒性
• 致癌毒性
• 致畸毒性
• 管理毒理学