15.细胞分化

细胞分化（cell differentiation）是指同一来源的细胞逐渐产生出形态结构、功能特征各不相同的细胞类群的过程，其结果是在空间上细胞产生差异，在时间上同一细胞与其从前的状态有所不同。细胞分化的本质是基因组在时间和空间上的选择性表达，通过不同基因表达的开启或关闭，最终产生标志性蛋白质。一般情况下，细胞分化过程是不可逆的。然而，在某些条件下，分化了的细胞也不稳定，其基因表达模式也可以发生可逆性变化，又回到其未分化状态，这一过程称为去分化（dedifferentiation）。

细胞分化 (Cell Differentiation)

• 细胞分化概述 (Overview of cell differentiation)
  • 一、细胞分化的概念 (The concept of cell differentiation)
    • 细胞分化(cell differentiation):是指同一来源的细胞经过分裂逐渐 在形态结构、生理功能和蛋白质合成等方面产生稳定性差异的过程。
    • 识别细胞分化的三项指标:形态结构、生理功能、生化特征
    • 细胞分化的主要标志(关键):细胞内开始合成新的特异性蛋白质(如:角蛋白、血红蛋白)。
    • 细胞分化的本质:由于基因选择性表达(基因差别表达,Gene differentiated express)合成特异性蛋白质,导致形态、结构和功能各异的细胞的出现。
    • 如果只有细胞增殖,没有细胞分化就只能形成一细胞团,而不能形成人体。
  • 二、细胞分化的一般规律 (The general rule of cell differentiation)
    • (一)细胞分化的稳定性
      • 实验: 离体培养的皮肤上皮细胞,传代后仍保持为上皮细胞。 黑色素细胞体外培养30多代后,仍能合成黑色素颗粒。
      • 已分化的细胞在形态结构和功能上保持稳定。
      • 稳定性(stability) 是细胞分化最显著的特点,是个体生命活动的基础。
    • (二)细胞分化的可逆性
      • 某些特殊条件下,已经分化的细胞可以发生逆转,回复到原未分化状态的现象, 称为去分化(dedifferentiation)或 脱分化。
      • 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象 称为转分化(transdifferentiation)。
      • 无论是动物还是植物,细胞分化的稳定性是普遍存在的, 而分化的可逆性(转分化、去分化)是有条件的。
    • (三)细胞分化基因调节的保守性
      • 不同动物的同源蛋白,特别是同源调节蛋白,在结构、功能及生化反应上具有一定的相似性。
    • (四)细胞分化有时间上和空间上的分化
      • 细胞分化的空间性
        • 指同一种细胞的后代,由于各种细胞所处的空间位置不同,其环境也不一样,可以有不同的形态结构和功能。
      • 细胞分化的时间性
        • 指一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能
    • (五)细胞分化潜能随个体发育进程逐渐变窄
      • 细胞分化的普遍规律:全能→多能→单能
      • 在发育过程中细胞潜能逐渐变窄
      • 1.全能性细胞(totipotent cell)
        • 具有发育为一个完整个体的能力的细胞。
        • 哺乳类在形成囊胚以前的细胞前(8-16细胞期)均为全能性。
        • 细胞分化从囊胚开始。
      • 2.多能性细胞(pluripotent cell)
        • 在胚胎发育的三胚层形成后,细胞的分化潜能受到限制, 仅能向本胚层组织和器官分化发育的细胞。
        • 如:胚胎干细胞、胚胎生殖细胞。
      • 3.单能性细胞(unipotency cell)
        • 经过器官发生,各种组织细胞的命运最终确定,只能分化成为一种或两种细胞类型的细胞。
        • 如:上皮基底层干细胞、肌肉中成肌细胞等。
        • 经过器官发生,各种组织细胞在形态上特化、功能上专一化,最终形成终末分化细胞。
      • 细胞决定是细胞分化潜能逐渐受限的过程。
      • 随着分化程度的提高,细胞分裂能力逐渐下降。高度分化的细胞往往不再发生分裂。
      • 随着分化程度的提高,细胞对环境因子的反应能力也逐渐下降。
    • (六)终末分化细胞的细胞核具有全能性
      • 高等动物在胚胎发育过程中,细胞的全能性逐渐受到限制,最后成为终末分化细胞。
      • 细胞核却始终保持着其分化的全能性,称为全能性细胞核(totipotent nucleus)。
      • 遗传物质主要存在于细胞核中,已分化的动物体细胞的细胞核具有全能性
  • 三、细胞分化的生物学意义
    • 细胞分化是个体发育的基础。
    • 胚胎发育过程中——产生不同组织器官形成新的个体。
    • 胚后发育中——产生特定类型细胞补充组织损失的细胞。
• 细胞决定与细胞分化 (Cell determination and cell differentiation)
  • 一、细胞决定的概念
    • 个体发育过程中,细胞在发生可识别的形态变化之前就已确定了未来的发育命运,这种细胞预先作出的分化选择, 称为细胞决定(cell determination)。
  • 二、细胞决定是早期发育事件
    • 细胞决定的时间:胚胎发育早期
    • 在人类胚胎三胚层期,在细胞之间出现可识别的形态和功能差异以前,各器官的预定区已经确定, 每个预定区决定了它只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统。
  • 三、细胞决定的特性
    • 1.细胞决定的稳定性
      • 两栖类在原肠胚早、晚期之间开始细胞决定;一但决定后,即使外界因素改变,细胞仍按照已经决定的方向分化。
      • 细胞决定的稳定性保证了细胞分化的稳定性。
    • 2.细胞决定的可遗传性
      • 果蝇成虫盘细胞的移植实验
      • 果蝇是分化研究的重要模型动物,成虫盘是幼虫体内已决定的尚未分化的细胞团,在幼虫阶段这些细胞群无明显形态差异;在变态期,不同部位的成虫盘分别向着一定方向分化,逐渐发育为果蝇的腿、翅、触角等相应的成体结构。
      • 成虫盘细胞的决定稳定并可被遗传。这种稳定性和遗传性不受增殖代数影响而改变。
  • 细胞决定的实质:细胞在接受某种指令或信号分子后,特定基因激活或抑制,表现出稳定的印记存储于基因组中。
  • 关系:细胞决定先于细胞分化,并制约着细胞分化的方向。
• 细胞分化与基因表达 (Cell differentiation and gene expression)
  • 与细胞分化相关的两类基因
    • 管家基因(housekeeping gene)
      • 管家基因:维持细胞基本活动所必需的基因。
      • 管家蛋白:由持家基因(housekeeping gene)表达,存在于所有分化类型的细胞中,维持细胞生存所必需的基本蛋白, 如细胞骨架蛋白、膜蛋白、染色质的组蛋白、核糖体蛋白等。
    • 奢侈基因(luxury gene)
      • 奢侈基因:编码组织细胞特异性蛋白的基因,其产物对细胞的生存无直接影响, 但对细胞的分化、决定细胞的特异性方面起重要作用。
      • 奢侈蛋白:由奢侈基因编码,仅存在于特定的分化细胞中,赋予分化细胞不同特征的特异性蛋白, 如红细胞中的血红蛋白、皮肤表皮细胞中的角蛋白、胰岛细胞中的胰岛素等。
  • 细胞分化是基因的选择性表达
    • 细胞分化并不是基因组DNA全部表达,而是奢侈基因按一定程序,有选择地相继活化表达的结果, 这一现象称为基因差异表达(differential expression),或顺序表达。
    • 表达的基因数约占基因总数的5%~10%
  • 细胞分化的基因表达调控
    • 细胞分化的调控可以发生在不同的水平:转录水平、翻译水平以及蛋白质形成后活性调节水平等, 其中转录水平的调控是最重要的。
    • 不同分化类型的细胞,受各种不同的顺式调控元件、反式调控因子、活性染色质结构改变、同源框基因和DNA甲基化等因素在转录水平调控基因的表达。
• 影响细胞分化的因素 (The influence factors of cell differentiation)
  • 一、细胞内因素
    • (一)细胞核与细胞分化
      • 基因的选择性表达
    • (二)细胞质与细胞分化
      • 调控核基因的选择性表达
      • 细胞质对早期胚胎细胞决定的影响
      • 在胚胎早期发育过程中,细胞质中某些影响细胞分化的物质成分(决定子)的分布有区域性,胞质成分不均质。
      • 细胞分裂时胞质成分(决定子)呈不均等分配到子细胞中,这种不均一性胞质成分可以调控细胞核基因的表达, 在一定程度上决定细胞的早期分化。
  • 二、细胞外因素
    • (一)环境因素
      • 生物个体的生长发育离不开环境,环境中的物理、化学、生物因子等往往以提供信号的方式影响机体的细胞分化。
      • 如:豚鼠的孕期为68d,如果在妊娠18~28d给母鼠增温度3~4℃1小 时,胎鼠脑重可减轻10%。
    • (二)细胞微环境对细胞分化的影响
      • 1.直接接触的相邻细胞影响分化
        • 相邻细胞分泌信号分子,调节细胞的增殖、分化。
      • 2.细胞外基质能引起特定细胞的增殖和分化
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      • 3.可溶性信号分子影响细胞分化
        • 微环境中的可溶性生长因子、细胞因子会影响细胞分化方向,主要有Wnt、BMP、Notch等。
      • 4.激素对细胞分化的影响
        • 激素经过血液或淋巴液运输,到达一定距离外所作用的靶细胞,经过一系列的信号传递过程,影响靶细胞的分化。
        • 远距离的调节作用。
        • 激素对细胞分化的影响通常在个体发育晚期。
    • (三)细胞之间的相互作用
      • 1.诱导
        • 胚胎诱导(embryonic induction) 胚胎发育特定阶段,一部分细胞对邻近细胞产生影响,并决定其分化方向的作用,称为胚胎诱导。
        • 胚胎诱导可发生在不同胚层之间,也可以发生在同一胚层不同区域之间。
        • 中胚层首先开始独立分化,再促进内胚层、外胚层向着各自相应的组织器官分化。
        • 中胚层脊索诱导外胚层细胞向神经方向分化,神经板产生,这是初级诱导; 神经管形成后,诱导其外表面覆盖的外胚层形成眼晶状体,这是次级诱导; 晶状体进一步诱导其外面的外胚层形成角膜,这是三级诱导。
      • 2.细胞抑制
        • 细胞抑制(cell inhibition):在胚胎发育过程中,已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。
        • 例如:把发育中的蛙胚置于含蛙心组织碎片的培养液中,胚胎受到抑制不能产生正常心脏。 同样,当用成体蛙脑碎片培养蛙胚,蛙胚也不能发育成正常脑。
        • 说明,已分化的细胞可产生某种物质,抑制邻近细胞向其相同方向分化。
      • 3.细胞识别与黏合
        • 同类细胞具有特异性相互识别和黏合的能力
        • 一旦细胞间识别并黏合,其质膜各部分就紧密结合成细胞间传递离子、电荷及分子的通道。
    • (四)小RNA与细胞分化及个体发育
      • 小RNA通过与靶基因mRNA互补结合抑制蛋白质合成, 或促使靶基因mRNA降解,参与细胞分化和发育的基因表达调控。
      • 小RNA是细胞调控网络中不可缺少的一部分,表达异常会引起发育异常。
• 细胞分化与医学 (Cell differentiation and medicine)
  • 一、肿瘤与细胞分化 (Tumor and cell differentiation)
    • (一)肿瘤细胞的分化异常
      • 细胞癌变是细胞去分化的结果
        • ①癌细胞主要表现出低分化和高增殖的细胞特征。
        • ②肿瘤细胞缺乏正常分化细胞的功能 如:肝癌细胞不能合成血浆白蛋白、胰岛癌细胞不能合成胰岛素等。
      • 分化异常(分化特征的消失和功能缺路)是肿瘤细胞的一个重要生物学特性。
      • 能自我更新的组织和细胞更容易发生癌变,尤其是上皮组织。
        • 据统计,目前人类肿瘤的90%以上是上皮源性的,这是因为上皮包含许多分裂中的干细胞,易受到致癌因素的侵袭,发生突变,转化为癌细胞。
      • 通常肿瘤细胞分化程度越低,恶性程度越大
    • (二)肿瘤细胞可被诱导分化
      • 肿瘤细胞可以在高浓度的分化信号诱导下增殖减慢、逐渐由低分化向高分化方向发展, 最终诱导成为正常终末分化细胞。
      • 用维甲酸和砷剂诱导白血病细胞向正常成熟细胞方向分化。
  • 二、细胞转分化与组织损伤修复及疾病
    • 1.上皮细胞转分化与组织器官纤维化
      • 上皮细胞经上皮细胞—间充质细胞转化(EMT)为成纤维细胞和肌纤维母细胞,导致组织器官纤维化。
    • 2.血管内皮细胞的转分化与动脉粥样硬化
      • 血管内皮细胞向间质细胞转化,间质细胞可转分化为平滑肌细胞,过度持续转分化会导致动脉硬化。 平滑肌细胞转分化为软骨细胞,会使血管壁钙化,引起动脉粥样硬化。
  • 三、细胞分化与再生
    • 机体可通过形成新的组织或器官来替代受伤或被切割的组织或器官,进而修复整个机体。
    • 低等动物组织的再生能力比高等动物强;分化低的组织的再生能力比分化高的组织强。
• →Ⅰ型→纤维细胞 →Ⅱ型→软骨细胞 →Ⅳ型→上皮细胞
• 胶原、层粘连蛋白
• 干细胞