临床执医-药理学-002胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

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002胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

• M胆碱受体激动药
  • 需掌握：乙酰胆碱、毛果芸香碱
  • 胆碱受体激动药，可直接激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。按作用选择性不同，胆碱受体激动药可分为M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。M胆碱受体激动药可分为两类，即胆碱酯类和天然形成的拟胆碱生物碱。
  • 一、胆碱酯类-乙酰胆碱
    • 乙酰胆碱(ACh)为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酯酶(AChE)水解，且作用广泛，选择性差，故无临床实用价值，可在科学研究中作为工具药使用。
    • 药理作用
      • (1)心血管系统：舒张血管、减弱心肌收缩力、减慢心率、减慢房室结和浦肯野纤维传导、缩短心房不应期。
      • (2)胃肠道：ACh可兴奋胃肠道平滑肌，使其收缩幅度、张力和蠕动增加，能促进胃、肠分泌，引起恶心、嗳气、呕吐、腹痛及排便等症状。
      • (3)泌尿道：ACh可使泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩，降低膀胱容积，同时膀胱三角区和外括约肌舒张，导致膀胱排空。
  • 二、生物碱类-毛果芸香碱
    • 1.药理作用
      • 对眼和腺体作用较明显。滴眼后可引起缩瞳、降低眼压和调节痉挛等作用；较大剂量的毛果芸香碱可明显增加汗腺和唾液腺的分泌，并使泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加。
    • 2.临床应用
      • (1)青光眼：青光眼为常见的眼科疾病，患者以特征性视神经萎缩和视野缺损为主要特征，并伴有眼压增高症状，严重者可致失明。低浓度的毛果芸香碱滴眼，可治疗闭角型青光眼，用药后可使患者瞳孔缩小，房水回流通畅，眼压下降，但高浓度药物可使患者症状加重。
      • (2)虹膜睫状体炎：与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。
      • (3)其他：口服可用于治疗口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时汗液分泌也明显增加。
• 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
  • 概述
    • 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明；
    • 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类；
    • 胆碱酯酶复活药：氯解磷定、碘解磷定
    • 抗胆碱酯酶药又称间接作用的拟胆碱药。本类药物能与抗胆碱酯酶(AChE)结合，且结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。按药理学性质，抗AChE药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。后者主要为有机磷酸酯类，具毒理学意义。
  • 一、 易逆性抗胆碱酯酶药
    • (一)药理作用
      • 1.眼
        • 本类药物结膜用药时，可导致结膜充血，并使位于虹膜边缘的瞳孔括约肌收缩和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近视状态。尽管瞳孔可缩小至“针尖样"大小，但对光反射一般不消失，而晶状体调节障碍较为短暂，一般比缩瞳时间短。由于上述作用可促进房水回流，从而使升高的眼压下降。
      • 2.胃肠道
        • 不同药物对胃肠道平滑肌作用不同。新斯的明可促进胃平滑肌收缩及增加胃酸分泌。新斯的明对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩张的患者，新斯的明能促进食管的蠕动，并增加其张力。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠(尤其是结肠)的活动，促进肠内容物排出。
      • 3.骨骼肌神经肌肉接头
        • 治疗剂量下，本类药物可适度增强内源性ACh的作用，导致骨骼肌收缩力增强。大剂量时，由于体内堆积的ACh导致肌纤维震颤，继而整个运动单位的肌束震颤，随着体内AChE抑制程度的加重，肌张力逐渐下降。
      • 4.心血管系统
        • 抗AChE药对心血管系统作用较复杂，因为ACh可作用于神经节和节后纤维，影响心血管功能。而交感和副交感神经节兴奋后，对心血管的效应是相反的，因此最后效应为二者的综合结果。由于副交感神经对心脏的支配占优势，ACh对心脏的主要作用表现为心率减慢、心输出量下降。AChE抑制剂对血管平滑肌和血压的影响较直接作用的胆碱受体激动剂弱。但大剂量抗AChE药可引起血压下降。
      • 5.其他
        • 由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用，较高剂量可增加基础分泌率。
    • (三)新斯的明的临床应用
      • 新斯的明可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即通过ACh兴奋M、N胆碱受体。能直接激动骨骼肌运动终板上的Nm受体，对骨骼肌兴奋作用较强。兴奋胃肠平滑肌的作用次之，对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱。用于治疗重症肌无力及腹部手术后的肠麻痹。
  • 二、难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类
    • 有机磷酸酯类主要作为农业和环境卫生杀虫剂，有些则用作战争毒气。本类药物对人、畜均有毒性，临床用药价值不大，但有毒理学意义。
    • (一)中毒机制
      • 有机磷酸酯类进入人体后，与AChE结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内“老化”。此时，即使应用AChE复活药也难以使酶活性恢复，必须等待新生的AChE形成，才可水解ACh。此过程可能需要几周时间。
    • (二)急性中毒
      • 主要表现为对胆碱能神经突触、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。
      • 1.胆碱能神经突触
        • 当人体吸入或经眼接触毒物蒸气或雾剂后，眼和呼吸道症状可首先出现，表现为瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视物模糊和眼眉疼痛。随着药物的吸收，由于血压下降所致交感神经节的兴奋，缩瞳作用可能并不明显。也可见泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌增加。呼吸系统症状还包括胸腔紧缩感，由于支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌增加所致的呼吸困难。当毒物由胃肠道摄入时，则胃肠道症状可首先出现，表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。当毒物经皮肤吸收时，首先可见与吸收部位最邻近区域的出汗及肌束颤动。严重中毒时，可见自主神经节呈先兴奋、后抑制状态，产生复杂的自主神经综合效应，常可表现为口吐白沫、呼吸困难、流泪、阴茎勃起、大汗淋漓、大小便失禁、心率减慢和血压下降。
      • 2.胆碱能神经肌肉接头
        • 表现为肌无力、不自主肌束抽搐、震颤，并可导致明显的肌麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。
      • 3.中枢神经系统
        • 除了脂溶性极低的毒物外，其他毒物均可透过血脑屏障而产生中枢作用，表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识模糊、共济失调、谵言、反射消失、昏迷等症状。严重中毒晚期，出现呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，甚至呼吸停止；血管运动中枢抑制造成的血压下降甚至循环衰竭，危及生命。
        • 急性有机磷酸酯类中毒死亡可发生在5分钟至24小时内，取决于摄入体内的毒物种类、量、途径等因素，死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。
  • 三、胆碱酯酶复活药
    • 胆碱酯酶复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。
    • (一)氯解磷定
      • 1.药理作用
        • (1)恢复AChE的活性：与磷酰化胆碱酯酶结合成复合物，复合物再裂解形成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶游离而复活。
        • (2)直接解毒作用：直接与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。
      • 2.临床应用
        • 治疗有机磷中毒，对骨骼肌痉挛的抑制作用最为明显，能迅速抑制肌束颤动；对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。
    • (二)碘解磷定
      • 碘解磷定(PAM)为最早应用的AChE复活药，药理作用和应用与氯解磷定相似。本品水溶性较低，水溶液不稳定，久置释放出碘。
• 临床执医 药理学 002 胆碱受体激动药、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药