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渗漏综合征
什么是渗漏综合征？本图总结了渗漏综合征基础知识、CLS临床表现、CLS的治疗原则、CLS发病机制等内容，还有CLS与相关疾病的知识，值得看看~
编辑于2023-02-17 16:18:56 重庆- 渗漏综合征
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渗漏综合征
渗漏综合征基础知识
血管内皮细胞损伤导致毛细血管通透性增加，大量血浆蛋白进入组织间隙，从而出现进行性全身性水肿、低蛋白血症、低血容量性休克、急性肾缺血等临床表现，发生毛细血管渗漏综合征（ capillary leaksyndrome ， CLS ）
临床症状
进行性全身性水肿，可伴有低蛋白血症
多浆膜腔积液、有效循环血量不足甚至多器官功能障碍
特征为难以解释的毛细血管高渗状态
发病机制：血管内皮细胞炎性损伤，毛细血管损伤使局部的炎症改变到全身炎症病变，最终可导致器官功障碍，甚至MODS
发病率为4%~37%
相关因素
病因：有烧伤、感染、ARDS、过敏、严重创伤、急性胰腺炎、体外循环等
严重感染可导致毛细血管内皮细胞损伤
成人死亡率高达50%
CLS临床表现
（1）进行性加重的水肿，伴有尿少及呼吸困难
（2）血压下降，体重增加，皮肤可凹性水肿，多数病例两肺可闻及湿啰音
（3）血生化检验示血清白蛋白下降，部分血气分析示氧分压下降，氧饱和度下降
（4）胸片或CT提示两肺散在斑片状密度增高影，可合并有胸水、腹水
（5）使用晶体溶液扩容后水肿加重
CLS的治疗原则
去除引起CLS的各种原发病及诱因
及时有效控制感染
及早恢复毛细血管正常通透性
维持有效血容量，防止低血容量性休克
改善循环状态，保证重要脏器功能
保证组织器官的氧供。特别注意在保证循环的条件下应 限制入水量
CLS临床表现
血管内皮细胞损伤导致毛细血管通透性增加，大量血浆蛋白进入组织间隙，从而出现进行性全身性水肿、低蛋白血症、低血容量性休克、急性肾缺血等临床表现，发生毛细血管渗漏综合征（ capillary leaksyndrome ， CLS ）
CLS发病机制
CLS最易累及肺泡，使气体交换受限导致组织缺氧，加重毛细血管损伤，造成呼吸、循环衰竭等恶性循环，甚至导致多器官功能障碍综合征，病死率极高
包括控制原发病、液体复苏及管理、提高血浆胶体渗透压、改善循环、保证组织供氧等
毛细血管半透屏障由内皮细胞及基底膜构成，正常生理情况下只允许水和电解质等小分子物质通过
进入组织间隙完成物质交换，同时限制毒素、代谢产物、白蛋白等大分子物质的通过
毛细血管内皮损伤下使毛细血管对大分子物质的滤过率下降，血管通透性增高，导致CLS
感染——单核巨噬细胞被激活而释放各类促炎细胞因子—激活粒细胞和内皮细胞等效应细胞——加速花生四烯酸代谢——释放氧自由基、蛋白酶、血栓素A2、前列腺素等炎性介质——形成“炎症瀑布效应”并介导免疫反应——直接损伤毛细血管内皮细胞——血管内皮细胞损伤、凋亡、变形，细胞连接分离甚至断裂——引起内皮细胞功能失调及细胞被膜破坏——微血管内皮细胞钙黏蛋白沉积导致肌动蛋白应力纤维形成，最终导致毛细血管渗透性增加
CLS与相关疾病
重症胰腺炎：多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织出血、坏死，常继发感染、腹膜炎、休克等全身并发症，病程进展快，病死率高。
SAP起病后可激活单核巨噬细胞释放各种促炎细胞因子，进一步激活效应细胞释放氧自由基、活化磷脂酶A2等，使炎症反应级联放大、介导免疫反应
免疫炎症反应始发于胰腺并快速波及全身，若病情未得到及时控制可导致多器官功能障碍综合征，随着炎症反应的进一步加剧，毛细血管内皮细胞及细胞间连接破坏，导致液体及白蛋白等渗漏并积聚到血管外
SAP可使脂肪分解产生的脂肪酸与钙离子结合成脂肪酸钙，消耗大量钙离子，造成钙离子内流使血管壁纤维化和内皮细胞钙化、变性; 而低钙可刺激血管内皮生长因子激活钙通道
引起细胞质内钙离子聚集、钙离子浓度升高，进一步增加血管渗透性
干细胞移植：HSCT前患者常需进行放疗或化疗，该过程可导致促炎介质、细胞因子大量产生和释放，造成组织、特别是肺泡上皮和血管内皮细胞损伤
大剂量粒细胞集落刺激因子进入机体、供者移植物植入等均可快速激活白细胞
使其变形、游走能力增强，各类炎性细胞因子释放明显增加，导致组织大范围损伤，从而诱发CLS
另外，HSTC时使用的环孢素A、FK506等免疫抑制剂，严重感染等均可诱发CLS
CLS使白蛋白渗漏、组织间隙胶体渗透压升高、血管内水进入组织间隙，导致多浆膜腔积液、有效循环血量下降，从而引起全身水肿
其中肺水肿引起的低氧血症，可加重细胞损伤及代谢障碍，形成恶性循环，甚至多器官功能障碍综合征
病例资料
① 入量正平衡（出量 ＜ 入量 1 000 ml 以上）、 体重增加 （ 24 h 内增 加 >3% ）、腹围迅速增加伴全身不同程度的水肿
②发热（体温 ＞38.3 ℃ ）； ③ 低氧血症：
④ 血压下降
护理
出入量的监测与护理
渗漏期全身毛细血管通透性增加，大量血管内液体进入组织间隙，此时应快 速补充胶体溶液，提高渗透压及 CVP ，避免因组织灌注不足而发生多器官功能障碍综合征
恢复期毛细血管通透性逐渐恢复正常，组织间液回流入血管内，血容量增加，此时应限制补液、适当利尿以减轻肺水肿， 避免发生急性左心衰竭和急性肺水肿
高流量双鼻导管吸氧
加强基础护理
心理护理
造血干细胞移植相关血栓性微血管病 诊断和治疗中国专家共识（2021年版）
TA-TMA基础知识
定义：TA-TMA是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微血栓形成和多器官功能障碍为主要临床表现的造血干细胞移植后严重并发症
临床症状
溶血尿毒综合征（HUS）
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）
继发TMA:HSCT、肿瘤、感染和自身免疫疾病等继发
发生率：死亡率为 50％～90％，尤其高危患者死亡率高达 80％
TMA(allo-HSCT ）后的发生率为 0.5 ％～ 64 ％
TMA（auto-HSCT）后 的发生率＜1％，国内发生率为4%
分型
早发型TA-TMA（确诊于移植后100 d内）
迟发型TA-TMA（确诊于移植后100 d以后）
TMA发病机制
内皮损伤：预处理、免疫抑制剂、补体、感染、GVHD、炎性细胞因子（TNF-α、IL-8等）和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）等引起血管内皮细胞损伤，引发TA-TMA
二次移植：
预处理和移植后早期阶段，正常内皮细胞在放化疗、长期制动、无关供者、HLA不匹配等危险因素作用下，形成血管内皮细胞介导的促凝状态
移植后造血重建阶段，在钙调磷酸酶抑制剂（CNI）和雷 帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、GVHD 和感染等危 险因素作用下，造成血管内皮细胞损伤
损伤的血管内皮激活了补体活化的旁路途径并介导了血管内皮的再损伤
血小板聚集
微血栓形成
TMA临床表现
诊断标准：高血压、蛋白尿及 C5b-9 水平升高
预后的相关因素包括
①HGB＜80 g/L
②随机尿蛋白升高（超过正常参考值上限）
③随机尿蛋白/肌酐＞2 mg/mg
④补体 sC5b-9 升高（超过正常参考值上限）
高危TMA诊断标准
①随机尿蛋白/肌酐≥2 mg/mg；
②血浆sC5b-9水平超过正常参考值上限
③多器官功能衰竭综合征（MODS）。
金标准
TA-TMA微血栓可发生于几乎所有脏器，如肾脏、胃肠道、肺、脑及心脏等，也可引起多发性浆膜炎。
各脏器TA-TMA临床表现不具特异性，病理诊断仍是诊断TA-TMA的金标准
组织学表现
肾脏是 TA-TMA 最常累及的器官，发生率为20％～46％ ，临床以高血压、蛋白尿及肌酐升高为主要表现
肾脏TMA组织学表现
①肾小血管血栓 ②肾小球间质溶解 ③毛细血管袢阻塞 ④系膜破碎红细胞 ⑤肾小球毛细血管壁增厚 ⑥基底膜双线征 ⑦小动脉透明样变性 ⑧特征性的肾小动脉C4d沉积
胃肠道是TA-TMA常累及的脏器，其发生率仅 次于肾脏
肠道TMA组织学表现： ①血管周围黏膜出血 ②血管内皮细胞肿胀 ③内皮细胞剥离 ④内皮细胞凋亡 ⑤毛细血管管腔内破碎红细胞 ⑥管腔内纤维素沉积/纤维素样坏死 ⑦管腔内微血栓沉积 ⑧黏膜完全脱落 ⑨腺体消失
TMA诊断标准
组织活检有微血栓证据或满足以下7项实验室或临床指标中的5项： ①乳酸脱氢酶（LDH）超过正常值上限 ②蛋白尿（随机尿蛋白超过正常值上限或随机尿蛋白/肌酐≥2 mg/mg） ③高血压（年龄＜18岁：血压高于同年龄、性别和身高的健康人群血压正常值的上限；年龄≥18 岁：血压≥140/90 mmHg） ④新发的血小板减少（血小板计数＜50×109/L或血小板计数较基线水平减少≥50％） ⑤新发的贫血（血红蛋白值低于正常参考值下限或输血需求增加） ⑥微血管病变证据（外周血中存在破碎红细胞或组织标本的病理学检查结果提示微血管病） ⑦终末补体活化（血浆sC5b-9（可溶性补体膜攻击复合物）值高于健康人群正常值上限）
注：
①、②、③：考虑TA-TMA的诊断，需密切监测；
②+⑦：提示预后较差，考虑及早干预
TMA鉴别诊断
①非典型溶血尿毒综合征（aHUS）
以微血管溶血性贫血、血小板减少、急性肾损伤 “三联征”为主要表现的临床综合征
aHUS： 主要指由补体旁路途径异常且除外感染和移植等其他原发病引起的TMA
TA-TMA和aHUS的鉴别主要依据HSCT病史
aHUS以急性肾损伤为主要临床表现， 但并非所有TA-TMA患者均有肾脏损害
②TTP：除了“微血管溶血性贫血、血小板减少、急性肾损伤三联征”表现以外，TTP常伴有发热和神经系统症状，肾损伤相对较轻
③GVHD：指由异基因供者细胞与受者 组织发生免疫反应导致的临床综合征，
GVHD 介导内皮细胞损伤参与 TA-TMA 的发生机制。
急性 GVHD 主要累及皮肤、胃肠道和肝脏，肠道急性GVHD与iTMA多 伴随发生，均可发生腹痛、腹泻等临床症状，临床鉴别困难，
④肝小静脉闭塞症（VOD）/肝窦阻塞综合征 （SOS）：
包括肝肿大、腹水、黄疸、体重增加等，常并发MODS甚至死亡
VOD/SOS主要累及肝脏，而TA-TMA主要累及肾脏，肝脏受累罕见
TMA主要治疗
去纤苷：去纤苷是一种从猪肠黏膜提取的单链寡聚脱氧核糖核苷酸复合物，能稳定并保护内皮细胞，具有促纤溶、抗血栓形成、抗缺血、抗炎和抗黏附活性
依库珠单抗：依库珠单抗是一种人源型抗C5单克隆抗体，临床常用于治疗aHUS和阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），可通过阻断补体膜攻 击复合物C5b-9的形成来阻止内皮和组织损伤，是目前治疗 TA-TMA 最有潜力的药物
应用时机：对于一线治疗效果欠佳的高危TA-TMA患者， 尤其是sC5b-9升高的TA-TMA患者
利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种抗 CD20单克隆抗体，治疗 TA-TMA 的缓解率为 67％～80％
TPE：治疗 TA-TMA 的有效率为 36.5％
TPE治疗GVHD合并TA-TMA的有效率为22％，明显低于单纯TA-TMA
但TPE不能改善TA-TMA肾脏预后
应用时机：若一线治疗效果欠佳、患者出现补体成分异常 或根据 TA-TMA 病情和疗效选择使用TPE治疗
置换血浆量为1～1.5 倍血浆容量，建议40～60 ml·kg-1·d-1
没有条件实施TPE，也可进行新鲜冰冻血浆输注替代治疗（10～ 20 ml/kg）以改善症状
其他药物：达克珠单抗、长春新碱、普伐他汀、和重组人可溶性血栓调节蛋白 等药物缺乏足够的循证医学证据，可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。
治疗路径
造血干细胞移植后VOD中国专家共识2022版
VOD基础知识
肝 窦 隙 阻 塞 综 合 征（SOS）也称肝静脉闭塞症（VOD）
HSCT后VOD是指HSCT后早期发生的、预处理相关肝毒性导致的一类主要表现为黄疸、液体潴留、肝肿大等特征的临床综合征
重症患者病死率可高达80％
自体HSCT后发生率为3.1％～8.7％， 异基因HSCT为8.9％～14.0％,国内发生率为7.4%
发病机制
目前认为预处理方案相关肝毒性为首要病因
白消安（BU）、环磷酰胺、全身放疗等对窦隙内皮细胞（SEC）和肝细胞的毒性损伤VOD发生的直接原因
组织损伤产生的细胞因子、药物［钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）、造血 生长因子、抗体药物等］、异源反应性T细胞、某些GSHS-转移酶相关基因突变、内源微生物代谢物的迁移及造血植入等也可导致或加重SEC损伤
窦隙内皮细胞（SEC ）损伤导致内皮细胞屏障破坏，窦壁完整性丧 失，红细胞渗至狄氏（Disse）腔，引起内皮细胞分离，造成肝窦隙阻塞
凝血-纤溶系统失衡可致微血栓形成，加重小叶中心静脉阻塞，最终形成窦后性门静脉高压
重症者小叶中心坏死、纤维化，肝功能衰竭
分级
分型
早发型：HSCT后21 d内
迟发型：可发生于21 d后
临床表现
右上腹压痛、黄疸、痛性肝肿大、腹 水、体重增加、水肿
高胆红素血症、转氨酶升高、难以解释的血小板减少
检查
检查可发现肝肿大、腹水、胆囊壁水肿、肝/门静脉血流减慢或反向血流、门静脉增宽
重症者可出现肾、肺、心脏等多器官功能衰竭（MOF），预后凶险
危险因素
前者：年龄、体能状况、移植前肝病史/肝功能异常、疾病进展状态、地中海贫血、铁过载、腹部放疗史、应用吉妥珠单抗、奥加伊妥珠单抗
后者：allo-HSCT（相比 auto-HSCT）、HLA不合/单倍型移植、二次移植、移植物非去T细胞、含BU或TBI预处理、氟达拉滨、CNI联合西罗莫司预防GVHD等
VOD诊断标准
西雅图（Seattle）标准
巴尔的摩（Baltimore）标准
欧洲骨髓移植学会（EBMT）标准
儿童VOD的EBMT标准至少满足2条
①难以解释的消耗性血小板减少和无效输注；②即使应用利尿剂，仍有难 以解释的连续3 d体重增加或体重增加＞5％基线值；③高于基线值的肝脏 肿大（建议影像学确认）；④高于基线值的腹水（建议影像学确认）；⑤ 连续3 d胆红素高于基线值，或72 h内胆红素≥2 mg/dl。值得注意的是， 16％～20％的儿童VOD为迟发型，近30％无黄疸表现
预防用药
①熊去氧胆酸（UDCA）
②普通肝素或低分子量肝素
③中成药：复方丹参、复方川穹嗪等
④去纤苷（DF）
具有保护内皮、恢复血栓-纤溶平衡、 抗凝及调节血小板活性等作用
预防
治疗
支持治疗：
1. 每日监测患者体重、腹围、尿量、出入量等，评估病情及治疗反应。 2. 去除可疑诱因，严格管理水钠摄入，利尿，输注白蛋白、血浆或成分 血，维持循环血量和肾灌注。 3. 胸/腹腔大量积液时，可适度抽液以减轻压迫。 4. 低氧状态时给予氧疗或机械通气。 5. 必要时镇痛治疗， 6. 合并肾功能衰竭时进行血液透析或滤过治疗
特异性治疗
常用药物包括DF、重组人组织型纤溶酶原激活物（rh-tPA）、糖皮质激素
DF是欧美国家唯一批准的重度SOS治疗药物
主要不良事件为出血（肺、消化道)
rh-tPA：属丝氨酸蛋白酶，与纤维蛋白结合 后，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，降解纤维蛋白，发 挥溶栓活性
糖皮质激素：警惕增加感染风险
其他治疗
对治疗无反应、进展的VOD患者，可尝试经颈静脉肝内门体静脉分流术 （TIPS）、肝移植等挽救治疗
挽救性治疗
诊断分级
西雅图
巴尔的摩
EBMT标准