药物分析-药物质量控制的检查项目

药物质量控制的检查项目主要包括杂质与限度、杂质常用的检查方法和检查原则、有关物质的检查和鉴定等。

药物质量控制的检查项目

• 检查项目类型
  • 药品标准的项目
    • 真伪鉴别
    • 质量检查
    • 含量要求
  • 药品质量检查的项目
    • 纯度检查
    • 安全性
      • 某些药物需要进行异常毒性、热原、降压物质和无菌检查。
    • 有效性
      • 针对某些药物药效需进行的特定的检查项目。
    • 均一性
      • 制剂中药物和辅料是否混合均匀。
  • 检查的目的与作用
    • 保证药品、质量均一、稳定、安全和有效。
• 杂质与限度
  • 杂质与纯度
    • 杂质
      • 杂质的概念
        • 任何影响药品纯度的物质。
      • 无治疗作用，或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害。
    • 药品纯度
      • 指药物的纯净程度，是反应药品质量的一项重要指标。
      • 主要是由药品质量标准中的“杂质检查”来控制。
      • 评价
        • 应把药物的外观形状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。
  • 杂质的来源
    • 生产过程中引入的杂质
      • 合成反应
        • 原料
        • 中间体
        • 副产物
      • 残留
        • 试剂
        • 溶剂
      • 一般杂质
        • 酸碱
        • 水分
        • 重金属
    • 贮藏过程中引入的杂质
      • 环境影响所致在药物中引入的杂质
        • 温度、湿度、空气、日光、微生物作用
          • 水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解、发霉等变化。
  • 杂质的分类
    • 按来源分
      • 一般杂质
        • 自然界中分布较广泛，在大多数药物的生产和贮藏过程中均容易引入的杂质。
          • 例如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐。
      • 特殊杂质
        • 特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。（也称有关物质）
    • 按毒性分
      • 信号杂质
        • 本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，称其为“信号杂质”
          • 如：氯化物，硫酸盐。
            • 仔细控制，保障规范生产。
      • 毒性杂质
        • 对人体有毒害的物质。
          • 如重金属、砷盐、氰化物等。
            • 严格控制，保证用药安全。
    • 按化学类别和特性分类
      • 无机杂质
        • 来源于生产过程，一般是已知的和确定的，直接影响药物的稳定性，反映生产工艺情况。
      • 有机杂质
        • 合成中未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等。
      • 残留溶剂
        • 生产中使用，未除净的有机溶剂。
  • 杂质的限量
    • 定义
      • 药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几。
    • 控制方法
      • 限量检查
        • 对照法
          • 注意平行原则
        • 灵敏度法
        • 比较法
      • 定量测定杂质含量
    • 公式
      • 如左图
• 残留溶剂测定法
• 有关物质的检查与鉴定
  • 检查要求（根据ICH要求）
    • 表冠含量在0.1%及其以上（或者等于或高于鉴定限度）的杂质
    • 表冠含量在0.1%以下具强烈生物作用的杂质或毒性物质
  • 检查方法与限度
    • 性质差异
      • 物理性质
        • 外观形状
        • 分配或吸附
        • 对光的吸收
      • 化学性质
        • 酸碱性
        • 氧化还原性质
        • 化学反应
    • 常用方法
      • 化学方法 （杂质与特定试剂的化学反应现象）
        • 显色反应检查法
        • 沉淀反应检查法
        • 生成气体的检查法
        • 滴定法
      • 色谱方法 （检查药物中有关物质的首选方法）
        • 薄层色谱法（TLC
        • 高效液相色谱法（HPLC）
        • 气相色谱法（GC）
        • 毛细管电泳法（CE）
      • 光谱方法
        • 紫外-可见分光光度法
        • 红外分光光度法
          • 主要用于药物中无效或低效晶型的检查
        • 原子吸收分光光度法
          • 主要用于药物中金属杂质的检查
      • 其它方法
        • 热分析法
          • 热重分析法TGA
          • 差热分析法DTA
          • 差式扫描量热法DSC
        • 酸碱度检查法
          • 酸碱滴定法
          • 指示液法
          • pH值测定法
        • 物理性状检查法
          • 臭味差异
          • 挥发性差异
          • 颜色差异
          • 溶解性差异
          • 旋光性差异
• 基因毒性杂质与检查
  • 定义：又称遗传毒性杂质，是指那些在体内外试验中，能够对DNA具有直接或间接破坏性，产生基因突变或者体内诱变，而具有致癌可能或倾向的杂质。
  • 潜在：与基因毒性杂质相似，但是未经试验的杂质。
• 元素杂质与检查
• 杂质常用的检查方法和检查原则
  • 杂质项目的确定
    • 原则：针对性
    • 依据：起始原料、生产工艺、稳定性情况、确定检查项目。
  • 杂质检查方法的选择与验证
    • 分析方法的选择
      • 原则：专属、灵敏
      • 有机杂质的分析方法
        • 化学法
        • 光谱法
        • 色谱法
    • 分析方法的验证
      • 专属性
        • 系统适用性研究
      • 检查限
        • 符合“杂质限度”检查的要求
      • 耐用性
  • 杂质限度的制定
    • 确定原则（合理）
      • 报告限度
      • 鉴定限度
      • 质控限度
  • 一般杂质的检查
    • 氯化物检查法
      • 原理
        • cl-+Ag+➡️Agcl⬇️（白色浑浊）
      • 方法
        • 如左图所示
      • 注意
        • 如左图所示
          • 供试品有色时的处理方法：1⃣️内消色法2⃣️外消色法
    • 硫酸盐检查法
      • 原理
        • 如左图所示
      • 方法
        • 如左图所示
    • 铁盐检查法
      • 硫氰酸盐法
        • ChP和USP采用
        • 原理
          • 如左图所示
        • 方法
          • 如左图所示
      • 巯基醋酸法
        • BP采用
        • 原理
          • 如左图所示
      • 特点：灵敏度高、但试剂味重，易污染环境
    • 重金属检查法
      • ChP收载的三种检查方法
      • 第一法：硫代乙酰胺法
        • 适用范围：适用于溶于水、烯酸或与水互溶有机溶剂的药物。（不含可与金属离子强配位基）
        • 原理
          • PH=3.5
      • 第二法：炽灼后的硫代乙酰胺法
        • 适用范围：适用于难溶于水、稀酸或与水互溶有机溶剂的有机药物，以及含有可与金属离子强配位基团的芳环、杂环药物。
        • 原理
          • 如左图所示
      • 第三法：硫化钠法
        • 适用范围适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中产生沉淀的药物。
        • 方法
          • 如左图所示
      • AAS：检查特定的金属离子，三法检测不到。 中国药典收载：镉、汞、酮
    • 砷盐检查法
      • 砷盐是剧毒物质，须严格控制其限量。多由药物生产过程中所使用的无机溶剂引入。
      • 古蔡氏法
        • 原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色～棕色的砷斑，与标准品比较，判断是否符合限量规定。
        • 反应如下
        • 仪器装置： 醋酸铅棉花：除去硫化氢的干扰。 KI-还原剂，加快反应速度。 酸性SnCl2，还原剂。
      • Ag-DDC法
        • 原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，氢与药物中微量砷盐反应，生成具有挥发性的砷化盐气体，还原二乙基二硫代氨基甲酸银，产生红色胶态银，与一定量标准砷溶液在同样条件下呈色比较。
        • 反应式：
        • 仪器装置：
      • 其它方法
    • 干燥失重测定法
      • 检查药物中的水分和其他挥发性物质
      • 常压恒温干燥
      • 减压干燥法和恒温减压干燥法
      • 干燥剂干燥法
    • 水分测定法
    • 炽灼残渣检查法
    • 易碳化物检查法
      • 易碳化物：药物中遇到H2SO4易碳化或易氧化呈色的微量有机杂质。
    • 残留溶剂测定法
      • 主要检查：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去有机溶剂。
    • 溶液颜色检查法
      • 检查药物中的有色杂质，反应药物的纯度。
    • 溶液澄清度检查法
      • 检查药物中的微量不溶性杂质，用作注射剂的原料药一般作此项检查。
• 根据每日的剂量，控制的杂质一般限度。
• 药物外观形状改变，降低稳定性和质量，失去疗效，产生毒性。
• 药品的安全性、有效性和质量可控性