肿瘤患者的肿瘤相关中性粒细胞nature rev.2019

在过去的十年中，中性粒细胞在癌症中的作用和重要性越来越明显。中性粒细胞在癌症患者的外周血中蓄积，尤其是在晚期癌症患者中，高循环中性粒细胞与淋巴细胞比值是各种癌症不良临床结局的稳健生物标志物。迄今为止，大多数关于中性粒细胞在癌症中的作用的研究涉及动物模型或研究循环人类中性粒细胞的功能。因此，关于肿瘤内中性粒细胞(也称为肿瘤相关中性粒细胞[tumor -associated neutrophils, TANs])在癌症患者中的作用，现有信息有限。在这篇综述中，讨论了TANs的预测价值，这仍然是有争议的，不同类型的癌症的数据相互矛盾，包括基于肿瘤内和/或周围中性粒细胞位置的变化。探索TAN表型和功能对癌症发生和进展的影响的现有数据，考虑各种治疗方法对TAN的影响，以及中性粒细胞如何影响治疗效果。本综述了各种能够调节中性粒细胞的化合物，并提出了未来的研究方向，最终可能使TANs在癌症患者中的操作成为可能。

肿瘤患者的肿瘤相关中性粒细胞

• 分类
  • 成熟的高密度中性粒细胞（HDNs）： 被证明具有N1样表型并能杀死肿瘤细胞
  • 成熟的低密度中性粒细胞（LDNs）：没有细胞毒性，通常功能和免疫抑制性能受损
  • 未成熟的LDNs
  • 成熟中性粒细胞
    • 成熟的中性粒细胞可以通过细胞表面蛋白表达的CD14-CD15+CD66b+CD16+模式来定义
• 功能
  • 转化生长因子-β（TGFβ）的存在已被证明可以促进促肿瘤表型（称为N2 TAN），而干扰素-β（IFNβ）的存在或TGFβ信号的抑制导致抗肿瘤（或N1）表型的TAN
  • 抗癌
  • 促癌
    • 骨髓源性抑制细胞（MDSC）或PMN-MDSCs这两个术语最初用于指具有免疫抑制特性的细胞
      • MDSC是一组异质骨髓细胞的名称，这些骨髓细胞抑制免疫反应，并在小鼠中表达细胞表面蛋白质CD11b和Gr1。认为对淋巴细胞有抑制作用，特别是抑制淋巴细胞增殖。 MDSC数量通常与预后较差
      • 识别人类MDSC（CD11b、CD14、CD15、CD66b、HLA-DR和CD33）
      • PMN-MDSC通常被称为CD14−CD15+CD66b+CD16+CD11b+CD33+HLA-DR−
      • 子主题
  • 中性粒细胞是短寿命细胞，在人类和小鼠中循环半衰期约为7-10小时
• 影响TAN特定预后： 肿瘤类型、特定组织学特征、疾病阶段和肿瘤内部的定位
  • 循环中性粒细胞和NLR
    • 许多晚期癌症患者的血液中性粒细胞数量升高，中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）是多种肿瘤类型生存的预后因素
      • 非小细胞肺癌（NSCLC）31、 乳腺癌32、 转移性黑色素瘤30、 前列腺癌33、 结直肠癌（CRC）34、 肝细胞癌（HCC）35、 肝内胆管癌（ICC）
        • 高NLR（定义为≥4）的预后效果在间皮瘤、胰腺癌、RCC或CRC患者中最强。循环中性粒细胞的高计数也与癌症相关血栓形成的风险增加有关
  • TANs
    • TAN的存在与OS不良、无复发生存率（RFS）和疾病特异性生存结果独立相关。 但是部分结果有争议
      • TAN是CRC患者的不良预后因素，高肿瘤CD66b+中性粒细胞计数和大小、向淋巴结的扩散程度和临床阶段之间存在相关性
      • 骨髓过氧化物酶（MPO）+中性粒细胞的浸润与CRC患者的预后良好有关
      • 肺癌中中性粒细胞预后相关性的差异，这取决于肺癌的特定类型，包括小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌（SCC）
        • 高CD66b+中性粒细胞密度对OS的影响很小，但与手术切除后复发的发生率更高有关
        • 高TAN到CD8+ T细胞比率是RFS和OS的不良预后指标。
        • CD66b+ TANs的存在被描述为SCC患者的有利预后因素，但腺癌患者的不良预后因素
        • 中性粒细胞计数高与SCC患者的预后不良有关，尽管在腺癌患者中没有发现这种关联。
      • 中性粒细胞（定义为MPO+细胞）存在具有异质性：一些肿瘤有大量浸润，而另一些肿瘤只有中度甚至没有中性粒细胞浸润
      • Lin-CD45+CD33+（称为MDSC）的未成熟骨髓细胞支持卵巢癌的进展和转移传播
    • TAN位置的影响： 不仅中性粒细胞的存在，而且它们在肿瘤中的特定位置也具有预后相关性
      • 肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的不同位置具有不同功能
        • 中性粒细胞在HCC中：粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子（GM-CSF）和肿瘤坏死因子（TNF）在HCC的肿瘤周围区域高度表达，并调节中性粒细胞形成更强的免疫抑制轮廓，提高其程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）表达水平，并增强其抑制T细胞的能力
        • CCL17+和CCL2+ TAN通过促进TME中巨噬细胞（F4/80+）和Treg（FoxP3+）浸润来支持HCC的生长和血管化。
        • HCC组织表达的GM-CSF以细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）-、p38-和核因子-κB（NF-κB）依赖的方式促进TAN的激活及其肝细胞生长因子（HGF）的产生。
          • HGF与MET在恶性细胞上的结合增强了这些细胞的迁移和侵入性
        • 癌症相关成纤维细胞浸润的HCC促进了TAN的生存和激活，这反映在CD66b、PD-L1、IL-8、TNF和CCL2的表达增加上
        • CD62L的表达通过IL-6-信号传感器和转录3（STAT3）-PD-L1信号级联的激活剂降低CD62L的表达
      • 肿瘤内中性粒细胞与有害预后的关系最强。
      • HCC患者中，多项研究表明，中性粒细胞如果存在，主要位于肿瘤周围基质中，而不是肿瘤内，并与较低的OS相关。 HCC患者肝脏切片中的高肿瘤内或肿瘤周CD66b+到CD3+免疫细胞比率可以预测OS下调 在肿瘤周围CD15+中性粒细胞数量较高的HCC患者中，恶性细胞中的MET表达与OS和DFS呈负相关
        • HCC细胞能够通过激活MAPK和PI3K信号通路“教育”循环中性粒细胞进入TAN表型
      • 宫颈癌，肿瘤周围和间质区域的高密度CD66b+中性粒细胞与较差的RFS相关，而肿瘤巢内的中性粒细胞则没有
      • 食管SCCs患者肿瘤内中性粒细胞的高计数与转移、晚期疾病以及更差OS和DFS密切相关，瘤周中性粒细胞与CD8+淋巴细胞的高比率与更晚期疾病和淋巴结转移有关
      • 对CRC患者的手术标本的分析，CD11b+CD15+CD10+ TANs主要在侵入性前部。与CRC细胞中的TGFβ表达和肿瘤芽的存在密切相关——可能经历EMT→与不良预后有关
        • CRC中的TAN由细胞表面蛋白表达（CD45+Lin-HLA-DR-CD33+CD66b+CD11b+）定义，并具有典型的PMN形态，但产生比自体中性粒细胞多得多的精氨酸酶1（ARG1）和活性氧（ROS）
          • 这些TAN能够抑制激活的自体T细胞的增殖及其产生IFNγ的能力。产生T细胞抑制功能。而同一患者循环中分离出的中性粒没有这个作用
    • TAN表型被肿瘤不同区域遇到的局部细胞或物质调制的假设可以解释与中性粒细胞位置相关的预后差异。
      • 高水平的粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子（GM-CSF）和TNF在肿瘤周围区域表达，HCC标本的肿瘤内区域表达少→→驱动中性粒细胞形成免疫抑制表型
        • 肿瘤周围区域对CD3+ T细胞的更强抑制，以及肿瘤周围和肿瘤内区域之间CD66b+与CD3+比率的差异
      • 在肿瘤发展的早期阶段（以及在间皮瘤的小鼠模型中），中性粒细胞仍然主要位于肿瘤边缘，并具有N1表型
        • 在肿瘤进展时，中性粒细胞通常位于肿瘤的深处，并具有N2表型，从而能够支持肿瘤生长。
      • 早期肺癌组织中分离出来的TAN表现出一种激活表型，具有独特的趋化因子受体、促炎因子和共刺激分子。
        • TANs以OX40L-、4-1BBL-和CD54依赖的方式增强T细胞的激活和增殖。
          • 这个独特的中性粒细胞子集以GM-CSF和干扰素γ（IFNγ）依赖的方式刺激和支持抗肿瘤T细胞反应
      • 结直肠癌中，产生IL-17的γδT（γδT17）细胞以IL-8、TNF和GM-CSF依赖的方式促进免疫抑制性TAN的积累和生存
      • Lin-CD45+CD33+细胞通过削弱T细胞增殖和抗肿瘤免疫力来支持卵巢癌的进展和转移
        • 这些细胞占晚期卵巢癌患者非肿瘤细胞的37%，抑制了CD4+和CD8+ T细胞增殖。
          • 小鼠异种移植模型表明，T细胞通过与肿瘤相关的Lin-CD45+CD33+细胞在随后注射到肿瘤小鼠体内培养时，通过体外培养“教育”的T细胞削弱了抗肿瘤免疫力，与单独注射肿瘤细胞或与肿瘤细胞和“未受过教育”的T细胞的小鼠相比，导致肿瘤体积增强。
  • 判断预后因素的特定标记
    • 肿瘤内中性粒细胞表现出高水平的CC-趋化因子配体2（CCL2）和CCL17
      • CCL2+和CCL17+ TAN的数量与肿瘤大小、微血管侵袭、肿瘤分化水平和分期呈正相关
      • 这些趋化因子在整个肿瘤基质中由中性粒细胞表达，而不是在相邻的非恶性组织中表达
      • 这些标记之前在小鼠中被证明是N2中性粒细胞特征
    • 与CXCR6水平或单独中性粒细胞计数相比，CD66b+和CXC-趋化因子受体6（CXCR6）水平的组合是疾病复发和低失生存的更好预测因素
      • 肿瘤中中性粒细胞密度是短RFS的独立预后指标，但是在OS上没有显著差异
      • 肿瘤内CD66b+中性粒细胞密度和CXCR6表达的组合与短RFS和OS持续时间都独立相关
    • CXCL5的表达，无论是单独表达还是与肿瘤内中性粒细胞的存在相结合，都是HCC患者OS持续时间较短和累积复发风险的独立预后因素
    • IL-17+细胞密度与CD66b+中性粒细胞密度相结合，作为OS的更强的负相关预后因子
      • 肿瘤内CD66b和IL-17密度的增加与更具攻击性的ICC形式相关
    • 仅肿瘤内中性粒细胞水平就与血管密度相关
    • 特定中性粒细胞表型也被证明对其他原发性组织学的肿瘤具有预后影响。
      • AHNAK的表达被证明对细胞骨架的重排至关重要，并促进肿瘤细胞迁移和侵袭来自转移性实体肿瘤患者的细胞系
    • CXCR2信号传导和肿瘤边缘的髓细胞招募也与患者较差预后有关
      • CXCL2/MIF-CXCR2信号促进骨髓源性抑制细胞的招募，并与膀胱癌的预后相关
    • 高密度CD15+中性粒细胞为特征的NSCLC患者，表达上皮-间充质过渡促进转录因子SNAIL的肿瘤比例也有所增加.且与不良预后有关
      • CD15+中性粒细胞的浸润和CD31染色呈负相关
    • 高肿瘤内（但不是肿瘤周围）TAN浸润与III期CRC患者氟尿嘧啶化疗后DFS的改善有关
    • 接受辅助放疗的高CD66b密度患者与低CD66b密度患者的生存结果差异较大的趋势
  • 对中性粒细胞的调控
    • 先天产生IL-17的γδT（γδT17）细胞可以促进肿瘤中免疫抑制性中性粒细胞，描述为PMN-MDSC
      • 以IL-8、TNF和GM-CSF依赖的方式
    • LOX-1的表达也被提出来鉴定具有T细胞抑制特性的循环和肿瘤内PMN-MDSC的子集
      • 内质网应激进一步表明可以诱导LOX-1的表达
        • 促进从无癌症捐赠者中分离的CD15+循环中性粒细胞的抑制功能
    • 早期肺癌患者中肿瘤内中性粒细胞的表型： CD11b+CD15hiCD66b+MPO ARG1+CD16intIL-5Rα−
      • 肿瘤内中性粒细胞比循环中性粒细胞具有更活跃的表型， 其吞噬活性、ROS产生和CD54表达水平高， 但CD62L水平低， 细胞因子轮廓改变，独特的趋化因子受体表达特征： 包括CC-趋化因子受体5（CCR5）、CCR7、CXCR3和CXCR4
        • “早期”TANs被证明会分泌各种各样的细胞因子和趋化因子，主要具有促炎作用，如IFNγ、IL-12和TNF，抗炎细胞因子（IL-4和IL-10）的表达有限。
        • 分离的TAN还产生了比血液中性粒细胞更多的促炎因子CCL2、CCL3（也称为MIP1α）、IL-8和IL-6
        • 许多共刺激分子，如OX40L、4-1BBL和CD54，在与激活的T细胞接触时会受到上调，这也许可以解释TANs刺激CD4+和CD8+ T细胞增殖
      • 一小群“非规范”TAN，表达其他标记，通常在抗原呈递细胞上表达，但不在循环中性粒细胞上表达，如HLA-DR、CD14、CD206、CD86和CCR7。
        • 这个独特的中性粒细胞子集被证明以GM-CSF依赖和IFNγ依赖的方式刺激和支持抗肿瘤T细胞反应，并被命名为“抗原呈现细胞样”杂交TANs
    • CD8+ T细胞与肿瘤相关TAN或外周血中性粒细胞共培养会促进CD8+ T细胞的激活、增殖和细胞因子释放
    • NETs从中性粒细胞中释放出来，以响应细胞外病原体，通常由纤维解凝染色质与相关组蛋白、MPO和各种细胞质蛋白组成，如中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和乳铁蛋白。
      • NETs促进肿瘤生长--目前为止，大多数研究只在循环中性粒细胞中描述了这种现象
• 肿瘤与抗肿瘤功能
  • TAN能够根据TME的特定特征获得不同的表型
    • 在富含TGFβ的环境中，中性粒细胞通常具有N2特征，这与促肿瘤特性有关
      • MMP9是小鼠模型中N2 TAN的另一个标记
        • 人类中性粒细胞中分泌，并通过抵消抗血管生成分子的作用，并可能通过促进VEGF的释放，在激活血管生成中起着关键作用
      • ARG1的上调也与肿瘤支持性、T细胞抑制表型有关
        • 被描述为MDSCs的表型标志物
        • III-IV期CRC患者的ARG1+循环中性粒细胞频率高于I-II期疾病患者，这表明在肿瘤进展中会出现更抑制的中性粒细胞表型
        • 表达高水平ARG1的成熟CD16+CD11b+CD66b+循环中性粒细胞抑制T细胞增殖和细胞因子生成的能力优于其他MDSC亚型。TAN数量与ARG染色水平之间存在显著的正相关性，其中较高的TAN计数与更好的预后有关。
    • 在IFNβ或抑制TGFβ信号传导的情况下，中性粒细胞会切换到N1表型，这与抗肿瘤特性有关
      • 涉及肿瘤小鼠模型的几项研究强调了中性粒细胞的抗肿瘤和抗转移潜力
        • 支持TAN在癌症患者中抗肿瘤作用的证据很少，大多数涉及患者的研究仅依赖来自孤立的循环中性粒细胞的数据
      • 由于ROS的释放，从没有癌症的成年人身上分离出来的循环PMN细胞，以及用TNF和GM-CSF“启动”的细胞在体外对黑色素瘤细胞具有高度毒性。
      • 从早期NSCLC患者中分离的TAN可以刺激T细胞增殖并促进IFNγ的产生
    • 将单个特定基因的表达指定为仅限于N1亚型或N2亚型的TAN是一个不准确的假设。N2与N1表型似乎是由基因表达模式更复杂的变化引起的，这些变化分别将整体表型平衡向更前肿瘤或抗肿瘤特征倾斜。
  • 表型变化伴随着编码各种细胞因子、趋化因子、粘附分子、颗粒相关蛋白质等的基因表达的变化
    • 间皮瘤小鼠模型（AB12）中，编码趋化因子CCL17的基因被发现是N2表型TAN中最强烈的上调基因之一，其的表达随着肿瘤进展而增加
      • TAN中释放的CCL17也通过促进CD4+ Treg细胞向肿瘤的招募来支持肿瘤生长
      • CCL17+CCL2+ TAN显然与人HCC患者的预后不良有关
  • 中性粒细胞能够通过调节渗入TME的其他免疫细胞的招募、轮廓和表型来影响肿瘤的发展
    • 中性粒细胞能够通过调节渗入TME的其他免疫细胞的招募、轮廓和表型来影响肿瘤的发展
    • 从HCC患者中分离出来的TAN被证明可以释放大量的CCL2和CCL17，这促进了HCC患者的巨噬细胞和Treg细胞的体外激活和迁移
    • CRC患者的肿瘤内γδT17细胞通过涉及IL-17、IL-8、TNF和GM-CSF的机制促进肿瘤内PMN的迁移和生存
    • 通过产生CSF1，肿瘤细胞能够损害CAFs对中性粒细胞特异性趋化因子的产生，从而限制了这些细胞向肿瘤的迁移
      • 切除的肺肿瘤标本中分离出的CAFs表现出高水平的CSF1受体，发现CD45+细胞中肿瘤内CD11b+CD14−CD15+ PMN-MDSCs的比例与肿瘤组织分泌的CSF1数量成反比
• 治疗意义
  • 在接受新的抗癌模式免疫检查点抑制的患者，中性粒细胞应该是这些疗法疗效、临床价值和毒性的关键媒介
  • 有几种化疗药物会“耗尽”循环中性粒细胞水平（和其他免疫细胞），从而导致中性粒细胞减少并从TME中消除中性粒细胞。可能引发非常规”机会性感染“
  • 为数不多的旨在了解药物治疗对中性粒细胞表型的影响的临床试验之一，涉及在NSCLC患者中使用膳食补充剂β-葡聚糖（NCT00682032）。本研究中的研究人员正在更具体地研究β-葡聚糖在治疗后使循环中性粒细胞具有更强的抗肿瘤活性的能力
  • 目前没有针对实体肿瘤患者进行明确设计用于测试调节肿瘤内中性粒细胞招募或表型的药物的临床试验
• TME中各种抗癌疗法对中性粒细胞的相互影响
  • 化疗
    • 酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼促进肝细胞癌患者中性粒细胞对肿瘤的浸润
      • Sorafenib作为一种抗血管生成剂，有望诱导缺氧。 体外证明，该制剂通过缺氧诱导因子1α-核因子-κB途径诱导HCC细胞中CXCL5的表达，导致TAN招募的增加。
        • 小鼠中表明，索拉非尼和TAN耗尽（通过注射抗Ly6G抗体）的组合具有加性作用，比单独使用索拉非尼在更大程度上抑制肿瘤生长和新血管化
    • 中性粒细胞减少症在接受化疗的患者中很常见。 重组G-CSF或GM-CSF通常与化疗结合使用，以增加中性粒细胞计数并降低感染风险
  • 放射治疗
    • 放疗通过从肿瘤细胞中释放抗原、Toll样受体配体和促炎细胞因子来激活适应性和先天免疫反应，从而促进巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等骨髓细胞的招募，并诱导T细胞介导的免疫原细胞死亡
    • 临床前模型：放疗诱导无菌炎症，中性粒细胞快速和短暂地渗入肿瘤→→新招募的中性粒细胞产生更多的ROS→诱导肿瘤细胞凋亡
    • 放疗与免疫治疗或GM-CSF相结合可能会改善患者的结果
  • 免疫检查点抑制剂
    • 黑色素瘤患者中，使用抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗后，粒细胞（定义为Lin-HLA-DR−/lowCD15+CD33+CD11b+细胞）大幅减少。伴随着下调的ARG1表达
      • 子主题
    • 2017研究从nivolumab中受益的患者和没有受益的患者之间的肿瘤内中性粒细胞数量没有差异，尽管在两组中都观察到肿瘤内中性粒细胞计数的很大变化。
    • neutrophil的PD-L1表达与免疫抑制表型间存在相关性。eg. PD-L1+中性粒被证明可抑制T细胞功能，并促进胃癌患者的疾病进展，这种抑制作用可能通过抑制PD-L1来逆转
    • HCC患者中，肿瘤内和肿瘤周围中性粒细胞的PD-L1表达水平高于循环中性粒细胞,表明TAN在这些患者中具有很强的免疫抑制作用，并强调了PD-L1+中性粒细胞作为抗PD-1和/或抗PD-L1抗体靶点的可能作用
  • 临床开发中的试剂
    • CD47-SIRPα
      • CD47-SIRPα信号被称为“不要吃我”信号，可以抑制癌细胞的吞噬作用，从而促进肿瘤细胞的存活
      • 大多数研究都侧重于CD47-SIRPα抑制对巨噬细胞吞噬癌细胞能力的影响；然而，应该强调的是，中性粒细胞也表达高水平的SIRPα，因此也可能受到针对CD47-SIRPα相互作用的制剂的影响
    • 非典型趋化因子受体2（ACKR2）
    • TRAIL
      • 根据TNF和CD95L的高度同源性，TRAIL首次被识别为诱导肿瘤细胞凋亡的信号，同时保留非肿瘤细胞。与TNF相反，它可以系统注射而不会引起毒性。两个TRAIL受体，TRAIL-R1（也称为DR4）和TRAIL-R2（也称为DR5）能够诱导凋亡
      • 中性粒细胞可能是可溶性TRAIL的重要来源，并在IFNα的治疗效果中发挥作用
      • TRAIL受体也表达在循环中性粒细胞和TAN的表面，它们可能在凋亡和清除炎症部位中发挥作用
    • ADCC
      • 另一种刺激免疫细胞细胞毒性能力的方法是使用以完整的Fc结构域为特征的治疗抗体，通过ADCC触发免疫反应和肿瘤细胞死亡
      • 在与抗体的Fc结构域结合后，激活的中性粒细胞可以产生几种细胞毒性剂，包括蛋白酶、氧化代谢物和防御蛋白，并通过释放颗粒酶和穿孔素诱导细胞凋亡。
    • TGFβ信号
      • TGFβ可以作为非恶性细胞和早期癌症的肿瘤抑制剂，同时促进晚期癌症患者的癌干细胞的侵入性、传播、转移定殖和维持。不同的TGFβ受体的激活也可能对原发性病变与转移性病变的发展产生相反的影响
      • TGFβ拮抗剂被提出作为提高免疫检查点抑制剂疗效的方法
    • Chemokine信号
      • 已经开发了多种药物，包括针对CXCR1/CXCR2（SX-682）、CXCR4（ulocuplumab）、CCR2（MLN1202）和CCR5（maraviroc）的药物，试图抑制各种趋化因子、细胞因子和/或其受体的作用，其中几种药物目前正在临床试验中。
      • CXCR2在胰腺癌患者中表现出上调，主要是在中性粒细胞或MDSC中，MPO和CXCR2在肿瘤相邻的基质中的表达之间存在很强的相关性
      • CXCR2信号传导和肿瘤边界的髓样细胞招募与患者预后不佳有关。重要的是，很少有肿瘤细胞表达CXCR2。表明针对CXCR2的药物的作用是由免疫细胞特异性介导的。
      • 在胰腺导管腺癌的小鼠模型中，Cxcr2废除转移的遗传消融或抑制，改善了T细胞浸润的程度，CXCR2和PD-1的抑制组合大大延长了已确定疾病的小鼠的存活率
      • 小儿肉瘤患者的CXCL1和CXCL8血清水平高，这是CXCR2的两个主要配体。横纹肌肉瘤小鼠模型中Cxcr2的破坏也被证明，通过抑制CD11b+Ly6Ghigh细胞贩运和归联到肿瘤，可以提高抗PD-1抗体的功效。
      • CXCR2是中性粒细胞上表达的主要趋化因子受体，并调节中性粒细胞向组织的招募；因此，抑制这种受体可能会干扰中性粒细胞向肿瘤的招募。
  • 新出现的数据表明，TME中性粒细胞的存在和表型是治疗成功的重要决定因素，以应对传统和新的疗法，如免疫检查点抑制剂
    • 化疗期间的类固醇:在免疫功能低下（NOD-scid-Il2rgnull）小鼠的患者衍生的乳腺癌异种移植模型中，糖皮质激素受体的激活糖皮质激素受体会促进肿瘤异质性和转移。
    • 粒细胞输血用于化疗后严重、长期中性粒细胞减少的患者。兼容的粒细胞捐赠者通常用G-CSF（或皮质类固醇）进行预处理，以在分离和输血之前增加粒细胞数量。然而，这项技术的临床效用仍然有争议
    • 鉴于严重甚至致命感染的明显风险，故意诱导癌症患者的持续中性粒细胞减少是不现实的。考虑到TAN具有原肿瘤或抗肿瘤表型的矛盾潜力，关于中性粒细胞是否可以向细胞毒性抗肿瘤表型极化，仍然存在一个主要问题。
• 未来应用方向
  • 瞄准特定的中性粒细胞亚群（如未成熟细胞或LDN）
  • 瞄准将中性粒细胞招募到肿瘤中，甚至特定的、尚未定义的信号轴， 以调节肿瘤促进性中性粒细胞的招募
  • 瞄准针对中性粒细胞分泌的特定物质和/或酶（专门或作为肿瘤基质的一部分），以改善其有害影响