第十一章 非线性药物动力学

非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。 首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。

第十一章 非线性药物动力学

• 注意： 非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。 首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。 大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。
• 第一节　非线性药物动力学简介
  • 一、非线性药物动力学现象及含义
    • 与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；
    • 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；
    • 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；
    • 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
  • 二、非线性药物动力学的特点
    • 线性动力学
      • 血药浓度与剂量呈正比
      • AUC与剂量呈正比
      • t1/2、k、V、Cl与剂量无关
    • 非线性动力学
      • Dose-dependant PK
      • 动力学参数与剂量有关
      • 存在饱和现象
    • • 注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
  • 三、产生非线性药物动力学的机制
• 第二节 非线性药物动力学方程
  • 一. Michaelis-Menten方程（米曼方程）
    • • 
  • 二. 具米氏非线性消除过程的药物动力学特征
    • 为零级速率过程
    • 为一级速率过程
  • 三、米氏非线性药物动力学过程的识别
    • 特点：
      • 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程
      • 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大
      • AUC和C与剂量不成正比
      • 动力学过程可能会受到合并用药的影响
      • 代谢物的组成比例受剂量的影响
    • 识别：
      • 静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学
      • 以(C/X0)-t作图若明显不重合，即为非线性PK
      • 比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致
  • 四、米氏非线性消除的药物血药浓度与时间的关系
    • （一）血药浓度的经时过程
    • （二）非线性动力学参数的估算
      • 1. Km及Vm的求算
        • 根据-dC/dt 求算
          • Lineweaver-Burk方程式：
          • Hanes-Woolf方程式：
          • Eadie-Hofstee方程式：
          • 举例
        • 根据不同给药速度R与Css计算
          • (1)
          • (2)直接计算
            • • R1和R2分别为给药速度 Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度
              • Km求得后，代入原方程可求出 Vm′
      • 2. 其他动力学参数的求算
        • 清除率Cl
          • • 当C>>Km时, Cl与C成反比 当Km>>C时, Cl与C无关
        • 生物半衰期t1/2
          • • 当C>>Km时, t1/2=C/(2Vm) 当Km>>C时, t1/2=0.693Km/Vm
        • 药时曲线下面积AUC
          • • 当X0 /(2V) <<Km，即剂量较低时，AUC与剂量成正比，相当于线性一级消除过程。 当X0 /(2V) >> Km ，即剂量较大时，AUC与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大幅度增加。
        • 稳态血药浓度
          • • 当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。