癌基因，抑癌基因，与生长因子

癌基因相关概念及其分子生物学相关，癌基因原指能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。

癌基因，抑癌基因，与生长因子

• 癌基因的基本概念
  • 癌基因
    • 原指能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因
    • 是指凡能编码生长因子，生长因子受体，细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因
  • 原癌基因
    • 即细胞癌基因，存在于生物正常细胞基因组中的癌基因
  • 病毒癌基因
    • 一类存在于肿瘤病毒（多为逆转录病毒）中的，能使靶细胞发生恶性转化的基因 eg：HIV,Rous肉瘤病毒
• 细胞癌基因(原癌基因)
  • 特点
    • 1||| 广泛存在
      • 从单细胞酵母到人类的正常细胞普遍存在
    • 2||| 高度保守
      • 进化过程中，基因序列高度保守，代代相传
    • 3||| 调控作用
      • 存在于正常细胞中不仅无害，而且对我们有用，对生长发育繁殖分化
    • 4||| 形成肿瘤
      • 某些因素（放射线，有害化学物质）作用下，基因结构发生异常或表达失控， 导致细胞生长增殖和分化异常，部分细胞发生恶变形成肿瘤
  • 分类及功能
    • 生长因子类
      • SIS
        • PDGF-2（血小板生长因子-2）
      • INT-2
        • FGF同类物（成纤维细胞生长因子）
    • 蛋白酪氨酸激酶类生长因子受体
      • EGFR
        • EGF受体，促进细胞增殖
      • HER-2
        • EGF受体类似物，促进细胞增殖
      • FMS,KIT
        • M-CSF受体，SCF受体，促增殖
    • 膜结合的蛋白质酪氨酸激酶
      • SRC,ABL
        • 与受体结合转导信号
    • 细胞内蛋白质酪氨酸激酶
      • TRK
        • 在细胞内与核转导信号
    • 细胞内蛋白丝/苏氨酸激酶
      • RAF
        • MAPK通路的重要分子
    • 与膜结合的GTP结合蛋白
      • RAS
        • MAPK通路的重要分子
    • 核内转录因子
      • MYC,FOS,JUN
        • 促进增殖相关基因表达
  • 活化机制
    • 获得启动子，增强子
      • 转录活性增强，导致癌变
    • 染色体易位
      • 导致癌变
    • 基因扩增
      • 原癌基因通过扩增数量增加
    • 点突变
      • 导致癌变
• 抑癌基因
  • 定义
    • 一类抑制细胞过度生长，增殖从而遏制肿瘤形成的基因
  • 功能
    • 对于正常细胞，调控生长的基因（原癌基因）和调控抑制生长的基因（抑癌基因）协调表达是控制细胞增长的重要机制，抑制细胞增长
  • 常见抑癌基因
    • TP53,Rb(第一个),P16,APC,DCC,PTEN
  • 功能
  • Rb基因
    • 第一个发现的抑癌基因
    • 肿瘤
      • 视网膜母细胞瘤，骨肉瘤，小细胞肺癌，乳腺癌，膀胱癌
    • 定位
      • 染色体13q14，有27个外显子，编码产物为105KD的转录因子 位于17号染色体
    • 突变方式
      • 纯合缺失，点突变
    • 产物
      • Rb蛋白的磷酸化状态与功能密切相关 去磷酸化形式--活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖 低磷酸化Rb----对细胞周期的负调节通过TEF2F-1实现 高磷酸化Rb----不能与E2F-1结合，导致细胞异常增生
  • TP53基因
    • 目前研究最广泛，人类肿瘤中发生突变最广泛的抑癌基因，迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因
    • 表达产物
      • 表达产物为P53
      • 野生型P53蛋白在维持细胞正常生长，抑制恶性增殖中起重要作用，被称为基因卫士
      • 突变型P53蛋白与野生型p53相结合，形成的寡居蛋白不能结合DNA，使一些癌基因转录失控，导致肿瘤发生
  • PTEN基因
    • 第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因
    • 产物
      • 第一个具有双特异磷酸酶活性的肿瘤抑制基因
      • 编码产物PTEN具有磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸3-磷酸酶活性 催化水解磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3)的3-磷酸成为PIP3 抑制PI-3K/AKt信号通路，起到细胞生长负调节的作用 PTEN失活与肿瘤的转移密切相关
• 生长因子
  • 定义
    • 由细胞分泌，类似于激素的信号分子，具有调节细胞生长与分化作用的多肽类物质
  • 分泌方式
    • 内分泌
      • 生长因子从细胞分泌后，通过血液运输作用与远处的靶细胞
    • 旁分泌
      • 细胞分泌的生长因子作用于邻近其他类型细胞，对合成，分泌该生长因子的自身细胞不发生作用
    • 自分泌
      • 生长因子作用于分泌该生长因子的细胞本身
  • 常见生长因子
  • 作用机制
    • 受体
      • 有的定位于细胞膜，有的定位于胞液
    • 机制
      • 由不同细胞合成后分泌，作用于靶细胞上相应的受体， 将信息传递至细胞内部，促进细胞生长，增殖
      • 许多癌基因表达产物有的属于生长因子或生长因子受体， 有的属于胞内信息传递体或核内转录因子
  • 功能
    • 正性调节
      • 大多数生长因子具有促进靶细胞生长的功能，如NCF对神经系统的生长
    • 负性调节
      • 抑素
    • 双重调节
      • 干扰素，肿瘤坏死因子