细胞间信息转导

细胞间的信息转导是怎样的呢？一起来看信息传递的方式和途径、信号转导及关键分子、主要信号转导通路、整合 调控和疾病的知识。

细胞间信息转导

• 信息传递的方式和途径
  • 细胞间隙连接----最直接的信息传递
    • 连接子
      • 由6个相同或相似的穿膜连接蛋白---连接子蛋白环绕而成，中央形成1.5-2nm的亲水性孔道
      • 可允许通过的分子质量为1kd/<1500Da的无机离子和水溶性分子
      • 相邻质膜上的两个连接子相对接而连在一起，通过中央通道使相邻细胞质连通
  • 细胞膜表面分子接触通讯/接触依赖性信息传递/近分泌相互作用
    • 细胞膜外表面分布有蛋白质或糖蛋白分子，作为触角与相邻细胞表面的分子相互识别并相互作用，以达到功能上的相互协调
  • 化学通讯---最普遍
    • 通过化学信号为介质来介导的信息传递
    • 旁分泌
      • 旁分泌因子作为细胞外(液)的介质通过局部扩散到靶细胞
    • 内分泌
      • 由激素介导的细胞间长距离信息传递方式（通过血液运输）
    • 其他
      • 神经元之间或神经元与靶细胞之间的化学突触及自分泌（自己分泌作用于自己）
  • 外泌体
    • 直径在30-100nm的膜性小泡，含有蛋白质，脂类和核酸， 细胞间信息传递的新载体 揭示了存在于机体自身的RNA细胞间的转移途径
• 信号转导及关键分子
  • 第一信使
    • 由细胞分泌的，可以结合并激活受体的细胞外配体，能够调节机体功能的一大类活性物质，是细胞间通讯的信号
    • 配体
      • 与受体结合的生物活性物质的统称
        • 激素--胰岛素，甲状腺素和肾上腺素
        • 神经递质--乙酰胆碱，去甲肾上腺素
        • 局部化学介质--生长因子，前列腺素，NO
  • 受体
    • 存在于胞膜或胞内的特殊蛋白质，能特异性识别并结合胞外信号分子，进而激活胞内一系列生物化学反应
    • 膜受体
      • 亲水性受体，位于靶细胞表面
        • 生长因子，细胞因子，水溶性激素分子，黏附分子
    • 胞内受体
      • 亲脂性受体，位于靶细胞的细胞质或细胞核
        • 类固醇激素，甲状腺激素，甾类激素
        • PPTK(受体酪氨酸激酶)
          • 为单次跨膜蛋白，是一类生长因子受体
          • 接受配体后发生二聚化，两个受体相互靠近，相互激活
          • 可激活Ras
          • 能自磷酸化胞内段
  • G蛋白偶联受体
    • 广泛分布所有细胞,除听觉外，味觉，视觉，嗅觉都是由G蛋白偶连受体介导
    • 为一条多肽链构成的糖蛋白，有
      • 胞外区
        • N末端有多个糖基化位点
      • 胞膜结构区
        • 7个跨膜疏水α螺旋结构，AA组成高度保守
        • α-螺旋结构--受体配体结合区域
        • 胞质内的细胞内环--G蛋白识别区域
      • 胞内区
        • C末端，丝氨酸，苏氨酸磷酸化（激酶）
    • G蛋白
      • 与受体耦连并能和鸟苷酸结合的一类蛋白质，位于细胞膜胞质面
        • 由α，β，γ亚基组成
      • 作用过程
        • 配体与受体结合时：受体与α亚基结合，α亚基可以结合GTP/GDP，具有GTP酶活性，可与GTP结合生成GDP。β，γ二聚体沿细胞膜自由扩散，--G蛋白解体
        • GAP(G蛋白的GTP酶活化蛋白)可使G蛋白失活
        • 配体与受体解离时：α亚基分解GTP，与GDP结合，与效应蛋白分离 与β，γ形成三聚体--G蛋白回到静息状态
      • 功能
        • 通过自身构象变化激活效应蛋白，实现信号从胞外向胞内传递
      • 属于G蛋白的
        • Ras
        • Rho
        • 微管蛋白β亚基
        • 子主题
      • 视蛋白不属于G蛋白
    • 下游效应蛋白
      • 是离子通道或与膜结合的酶
        • AC:腺苷酸环化酶
          • 结构：12次跨膜糖蛋白
          • 功能：催化ATP生成cAMP
  • 第二信使
    • 能介导信号转导的活性物质
      • cAMP(环磷酸腺苷）
        • 最重要的细胞信使，能激活蛋白激酶A
      • cGMP（环鸟苷酸）
      • DG(甘油二酯)/DAG(甘油二酰)
      • IP3（三磷酸肌醇）
        • L磷酸键在1.4.5.
      • ca2＋
      • NO
        • 由血管内皮细胞释放，直接作用于鸟苷酸环化酶
        • 硝酸甘油作为治疗心绞痛的药物，是因为能在体内转化为NO，生成cGMP
        • NO是可溶性的气体，NO的产生与血管内皮细胞和神经细胞相关，血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起细胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合成酶，该酶以精氨酸为底物，以NADPH为电子供体，生成NO和胍氨酸。细胞释放NO，通过扩散快速透过细胞膜进入平滑肌细胞内，与胞质鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度，引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。
  • PKA（cAMP依赖性蛋白激酶A）
    • 结构：C2R2二聚体 催化亚基C亚基-催化蛋白质上某个特定丝/苏氨酸 调节亚基R亚基-与2个cAMP结合
  • 蛋白激酶
    • 即蛋白发生磷酸化
      • 丝/苏氨酸蛋白激酶Ser，Thr
        • PKA,PKC,PKG,MAPK家族（RAF,MEK,ERK)
      • 酪氨酸蛋白激酶Tyr
        • TPK
          • Tyr-磷酸基团
  • 关于环腺苷酸怎么生成
• 主要信号转导通路
  • GPCR介导的信号转导通路
    • 调节物质代谢，糖原合成分解
    • ①PKA
      • 直接效应酶--腺苷酸环化酶(AC)
      • 激素——G蛋白偶联受体——G蛋白——腺苷酸环化酶——cAMP——cAMP依赖的蛋白激酶A——基因调控蛋白——基因转录
    • IP3-Ca2+信号通路：胞外信号分子——G蛋白偶联受体——G蛋白——磷脂酶C（PLC）——IP3——胞内Ca2+浓度升高——Ca2+结合蛋白（CaM）——钙调蛋白依赖激酶——基因调控蛋白
    • ②PKC
      • 直接效应酶--磷脂酶C-β(PLC-β)
      • DAG-PKC信号通路：胞外信号分子——G蛋白偶联受体——G蛋白——磷脂酶C（PLC）-DAG——激活PKC——蛋白磷酸化或者粗Na+/H+交换使胞内pH变化等。
  • 酶联型受体
    • 调节基因表达，细胞生长增殖分化
    • 1||| PTK-RAS-MAP通路
      • 配体→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→转录因子→基因表达。
    • 2||| JAK-STAT通路
      • ①配体与受体结合导致受体二聚化；②二聚化受体激活JAK；③JAK将STAT磷酸化；④STAT形成二聚体，暴露出入核信号；⑤STAT进入核内，调节基因表达。
    • 3||| PKG
      • 血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活胞内一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。
    • 4||| TGF-B-Smad通路
• 整合，调控和疾病
  • 不同细胞信号的整合
    • 交叉对话：各个信号网络之间的交互关系
    • 收敛:不同上游信号共用下游同一底物
    • 发散：同一上游信号作用于不同下游底物
  • 调控
    • 细胞通过受体没收( receptor sequestration )
      • 减少细胞表面可利用的受体数量。
    • 细胞表面受体下调
      • 导致细胞对信号敏感性下降。
    • 受体失活( receptor inactivation )
      • 是细胞使受体快速脱敏的方式。
    • 信号蛋白失活( inactivation of signaling protein )
      • 无法诱导正常的细胞反应。
    • 细胞通过产生抑制性蛋白( inhibitory protein )
      • 降低或阻断信号转导途径。
  • 疾病
    • 受体异常
      • 遗传性疾病
      • 自身免疫性疾病
      • 受体数目减少--重症肌无力
    • G蛋白
      • 霍乱弧菌引起的腹泻--G蛋白持续激活
    • 蛋白激酶
      • 肿瘤的发生