第十四章 药物动力学在新药开发中的应用

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第十四章 药物动力学在新药开发中的应用

• 第一节 药物动力学在新药开发中的作用
  • 1、临床前药物动力学研究
    • 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
  • 2、临床药物动力学研究
    • 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律，包括新药的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床药动学研究。
• 第二节 新药临床前药物动力学研究
  • 一、新药临床前药物动力学研究的基本要求
    • 1、受试药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。
    • 2、试验动物及受试动物数 :一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。
      • 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。
    • 3.给药途径和给药剂量
      • 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。
    • 4. 取样时间点安排
      • 吸收相：2～3个采样点
      • Cmax附近：至少3个采样点
      • 消除相：4～6个采样点
      • 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/10～1/20。
    • 5. 血药浓度－时间曲线数据处理
      • 要求提供的基本药动学参数有：
      • 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等；
      • 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。
      • 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。
      • 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
  • 二、 新药临床前药物动力学的研究内容
    • 吸收
    • 分布
      • 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。
      • 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。
      • 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。
      • 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
    • 代谢
      • 考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等其中对药物代谢酶的影响：
      • 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
      • 应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
    • 排泄
      • 确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。
      • 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
    • 药物与血浆蛋白的结合
      • 研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等
      • 注意事项
        • 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。
        • 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。
        • 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。
        • 建议进行比较试验
        • 对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。
• 第三节 新药临床药物动力学的研究
  • 一、新药临床药物动力学研究的基本要求
    • 符合GCP要求
      • 试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护
    • 伦理学考虑
      • 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。
    • （一）受试药物的要求
      • 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品
    • （二）受试者的选择
      • Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。年龄以18～45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。
    • （三）剂量确定
      • 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。
    • （四）血药浓度－时间曲线的数据测定
      • 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。
      • 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。
    • （五）数据处理
      • 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药物动力学参数包括：tmax、tmax、t1/2、Cl、 、 、 、稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。
    • （六）新药临床药物动力学研究报告
  • 二、新药临床药物动力学的研究内容
    • （一）健康志愿者的药物动力学研究
    • （二）目标适应证患者的药物动力学研究
    • （三）特殊人群的药物动力学研究
• 第五节 计算机在药物动力学研究中的应用
  • 3P87/97软件：
    • 国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。
  • DAS软件：
    • 是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算，
  • WinNonlin软件：
    • 国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。
  • NDST软件：
    • 可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。
  • PKBP-N1软件：
    • 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。
  • NONMEN软件：
    • 主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的主流软件。
• 第四节 新药药物动力学研究中生物样品的测定方法
  • （一)生物样品分析的意义和特点
    • 取样量少
    • 药物浓度低
    • 干扰物质多
    • 个体差异大
  • （二)生物样品的分析方法
    • (1)色谱法：
      • 气相色谱法
      • 高效液相色谱法
      • 色谱－质谱联用法等；
    • (2)免疫学方法：
      • 放射免疫分析法
      • 酶免疫分析法
      • 荧光免疫分析法等
    • (3)微生物学方法
    • 测定方法注意点
      • 根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法。
      • 用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要>95%。定位标记要指明标记位置。
      • 放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。
      • 生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。
  • (三) 生物样品检测方法的评价指标与要求
    • 1、选择性（特异性）
    • 2、定量下限
    • 3、标准曲线
    • 4、准确度分析方法
    • 5、精密度
    • 6、基质效应
    • 7、稳定性
    • 8、微生物学与免疫学方法确证