干扰素途径及其与PDL1调控通路总结

关于干扰素途径及其与PDL1调控通路总结的思维导图，介绍了 IFN分类、疾病的生物学效应、干扰素受体信号通路调节 PD-L1 和 PD-L2 表达，一起来看。

IFN相关积累

• IFN分类
  • I 型（IFNα、IFNβ、IFNδ、IFNε、IFNκ、IFNτ、IFNω 和 IFNζ）
    • 研究的主要 I 型 IFN 亚型是 IFNα 和 IFNβ，部分原因是 IFNδ、IFNτ 和 IFNζ 没有人类同系物，IFNε 和 IFNκ 的更具体的细胞来源，分别主要是女性生殖器官和角质形成细胞。IFNα 和 IFNβ 在抗病毒反应中的作用被报道最多，但这些 I 型 IFN 与癌症和自身免疫性疾病也有显着相关性
    • I 型干扰素的产生由病原体相关分子模式、病毒 RNA 或 DNA 片段诱导，并且与模式识别受体的激活有关
      • I-IFN被激活，受体就会启动涉及衔接蛋白的信号转导，最终导致 IFN 调节因子 3 (IRF3) 和 NF-κB 的激活和易位，从而直接或通过 IRF7 间接促进 I 型 IFN 的产生 (11 )。IFNα 主要由浆细胞样树突状细胞 (pDC) 产生，而 IFNβ 则普遍由免疫细胞产生
        • 转录激活和 mRNA 翻译后，I 型 IFN 从免疫细胞中分泌出，在邻近细胞上与两个细胞受体亚基 IFNα 受体 1 (IFNAR1) 和 IFNAR2 结合，这两个亚基与酪氨酸激酶 TYK2 和 Janus 激酶 1 (JAK1) 相关)
          • 受体的二聚化启动了 JAK1 的自磷酸化，它磷酸化并激活信号转导和转录激活因子 1 (STAT1) 和 STAT2 蛋白，它们与 IRF9 形成复合物，产生一个特征良好的复合物，IFN 刺激的基因因子 3（ ISGF3).
            • ISGF3 转移到细胞核，在那里它与基因启动子中的 IFN 刺激反应元件 (ISRE) 结合，导致 IFN 刺激基因 (ISG) 的转录
      • 非经典 I 型 IFN 信号通路同样被 IFN 激活，与二聚体 IFNAR1 和 IFNAR2 复合物的细胞外区域结合，导致 JAK1/TYK2 激活
        • 不涉及 JAK 的 STAT 激活
          • MAP 激酶 (MAPK) 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路
            • Unc-51 样激酶 (ULK1) 在 MAPK I 型 IFN 诱导的信号传导中的重要性，增加了 I 型 IFN 信号级联的复杂性，并证明焦点不能被限制到经典路径
          • 其他非经典修饰符，如 SIRT2 和 Schlafen ( SLFN) 家族
            • SLFN5 与 STAT1 的相互作用已得到证实
  • II 型 (IFNγ)
    • II 型干扰素 γ 与干扰素 γ 受体结合，导致 JAK1 和 JAK2 磷酸化，受体磷酸化之后是大多数细胞中的 STAT1 和一些细胞中的 STAT1 和 STAT3 的受体附着和磷酸化。然后激活的二聚体在细胞核中积累，充当转录因子
  • III 型 (IFNλ)
• 疾病的生物学效应
  • 恶性肿瘤中的典型和非典型 IFN 信号
    • 在恶性肿瘤中，I 型干扰素诱导抗增殖和抗肿瘤作用，但也可能上调 PD-L1 表达，从而限制抗肿瘤免疫反应。
    • STAT1磷酸化和诱导各种ISG(如OASL和ISG15)的表达通常被用作I型IFN反应的指标
    • 宫颈癌研究中，通过使用 STAT1 和 STAT2 敲除人 HeLa 细胞证明了 IFN 诱导激活 STAT1 和 STAT2 的重要性，但 STAT3 敲除对 ISG 没有任何影响
    • 在结直肠癌中，抑制 p-STAT3 而不是 p-STAT1 可降低细胞毒性 T 淋巴细胞中 IFNα 和 IFNβ 诱导的颗粒酶 B 表达
    • IFN 激活的 STAT3 效应，确定了与 p38 MAPK 对成熟 DC 中 STAT3 磷酸化的非规范相互作用
    • ULK1 已被确定为 p38 MAPK 和 ISG 的调节剂，位于 mTOR 下游，在骨髓增生性肿瘤的 I 型 IFN 信号中
    • 细胞外信号调节激酶 (ERK)，参与恶性肿瘤中的非典型 I 型 IFN 信号传导，其中丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 8 (MAP3K8) 和 ERK 磷酸化在膀胱癌细胞中的 IFNα 处理后降低
    • 胶质母细胞瘤研究确定 SLFN5 是 I 型 IFN 诱导 STAT1 的调节因子 ( 26 )。在白血病和淋巴瘤细胞中，I 型 IFN 诱导的 STAT1 在丝氨酸 727 上的磷酸化是由细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 介导的，并且这种激活依赖于 SIRT2 对 CDK9 的去乙酰化 (19 )。此外，槲皮素是一种天然化合物，可降低 Src 同源磷酸酶 2 (SHP2)，后者是 STAT1 的负调节因子
    • 由于副作用，IFNα 目前并不常用于癌症治疗
      • 癌症干性的慢性 CD95 激活是由 IFNα/β-STAT1 经典信号驱动的
  • 自身免疫性疾病中的典型和非典型信号
    • IFNα 已被证明会影响 T1D 的发病和进展，这涉及胰腺 β 细胞的自身免疫攻击 IFNα 对 T1D 发展有负面影响
      • IFNα 通过 TYK2 激活胰腺 β 细胞中的 STAT1、STAT2 和 STAT3，并且 STAT2 在介导炎症和内质网 (ER) 应激反应方面比 STAT1 更重要
      • IFNα 在胰腺 β 细胞中诱导 ER 应激，导致胰岛素产生下调并影响 T1D 发作
      • 小鼠模型研究表明，在糖尿病前期抑制 IFNα 而不是 IFNβ 可以防止 T1D 的发作，并阻止自身反应性 T 细胞进入并杀死胰岛中的 β 细胞
    • 干燥综合征：与健康个体相比，Sjögren 患者的 T 细胞基线效应蛋白磷酸化水平主要不同，具有更高的 p-p38 和 p-STAT1（Y701，S727）。Sjögren 的患者还表现出 IFNα 诱导的 STAT1 (Y701) JAK 磷酸化增加。
    • SLE 患者的血清中存在 IFNα 特征。最近一项使用可诱导 IFNα 转基因小鼠的研究发现，单独上调 IFNα 能够诱导 SLE 表型
    • 使用 MS 小鼠模型，对缺乏 IFNβ 基因的小鼠进行的研究表明，在没有 IFNβ 的情况下，小鼠的疾病更严重且发病较早，并且缺乏 IFNβ 会使小鼠易患促炎性 Th17 免疫表型
      • 确定了 11 个（ZBTB16 、 ZFP37 、 HPS5 、 HOPX 、 ARFGAP3 、 CALML5 、 VPS26A 、 SLC5A4 、 MBL2 、 DLGAP4 、 CACNA1C ）和8 个（SMA4、MIR7114_NSMF、LSM8、FLAD1、RRN3P1 ,RASL10A、IER3IP1、CDH2）预测 IFNβ 反应的基因，每个数据集的准确率分别为 81% 和 78%
      • 一项不同的研究采用 GeneRank 方法来鉴定单调表达的基因 (MEG)，这些基因决定了良好的反应（AFTPH、ALOX5、ATG7、MYD88、LILRB1、PRKAB1、PSEN1、VAMP3）和不良反应（AGFG1、CHM、IGLL1、PELI1、PTEN) 对于应答者，以及在 IFNβ 治疗的 RRMS 患者中对于非应答者的两个不良反应 MEG ( NAP1L4 , MMS19 )
    • IFNAR1 和 IFNAR2 的结合亲和力因 IFNα 亚基而异，总体上对 IFNAR2 的亲和力高于 IFNAR1，并且 IFNβ 与每个受体亚基的结合比任何 IFNα 亚基更紧密
  • 抗病毒反应中的典型和非典型 IFN 信号转导
    • 应物。病毒感染后，I 型 IFN 由免疫细胞和非免疫细胞产生，结合并激活 IFNAR，并通过规范和非规范途径发出信号
      • I 型干扰素是有吸引力的治疗候选物，因为它们能够通过直接抑制 DNA 和 RNA 病毒的病毒复制来清除病毒，以及它们对特定免疫细胞亚群的激活的影响，以协助病毒清除
        • 在 COVID-19 病例中 IFN 反应减弱
        • 对 SARS-CoV 基因组的仔细检查确定了作为 I 型干扰素拮抗剂的基因 NSP1、NSP3、ORF3b 和 ORF6，以及 N 蛋白
    • IFN-κ 治疗可抑制流感病毒在肺细胞中的复制，这取决于 IFNAR、p38、CHD6 和 Fos 激活，但不依赖于 STAT1
    • I 型干扰素在 HIV 感染的病理生理学中的作用尚不完全清楚，但 IFNα 已被认为是 HIV-1 持续存在的不利因素
      • HIV-1 蛋白 Vpu 和 Nef 通过典型的 IFNα 介导的 JAK/STAT1 信号抑制 ISG 表达，从而阻断 IFNα 的任何抗病毒作用
    • 有新数据表明 SLFN 蛋白（I 型 IFN 信号传导的非典型效应子）具有抗病毒作用。IFN 诱导的 SLFN11 表达通过调节 tRNA 丰度来控制蛋白质合成，限制西尼罗河病毒、登革热病毒和寨卡病毒的复制，所有 (+) ssRNA 病毒，但对 (-) ssRNA 病毒几乎没有影响
• 干扰素受体信号通路调节 PD-L1 和 PD-L2 表达
  • 数据表明 PD-L1 表达可能受到 IFN 诱导的非规范信号传导的影响。
    • IFNα 通过非经典 p38/STAT3 信号转导增加各种免疫细胞上的程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达。推论是将免疫疗法与 IFNα 治疗相结合将限制 IFN 治疗的免疫抑制作用并允许有效的生长抑制。同样，另一项研究提供的证据表明，IFNα-iPSC-pMC 治疗增加了 PD-L1 mRNA，并且当与 PD-L1 抑制剂联合使用时，据报道具有协同抗肿瘤作用
  • PD-L1 和 PD-L2 是 PD-1 免疫抑制检查点的配体，可通过干扰素暴露在肿瘤中诱导，从而导致免疫逃逸
  • IRF1 是 PD-L1 启动子功能的关键因素
    • 干扰素-γ-JAK1/JAK2-STAT1/STAT2/STAT3-IRF1 轴主要调节 PD-L1 表达，IRF1 与其启动子结合。PD-L2 对干扰素 β 和 γ 的反应相同，并通过与 PD-L2 启动子结合的 IRF1 和 STAT3 进行调节。
  • 参与干扰素诱导的信号传导的特定分子，这些信号调节黑色素瘤细胞中的 PD-L1 和 PD-L2 表达
  • 对黑色素瘤患者的活检标本的分析证实了抗 PD-1 反应性肿瘤中 STAT1/STAT2/STAT3 和 IRF1 的干扰素特征富集和基因靶标的上调
    • STAT1 和 IRF1 上调与 PD-1 配体表达和干扰素特征富集相关，这些患者的活检标本对抗 PD-1 阻断疗法有反应