第三章 药物效应动力学

药理学——第三章药物效应动力学，药物效应动力学简称药效学，研究药物对机体的作用及作用机制，快来看看吧！

第三章 药物效应动力学

• 第一节 药物的基本作用 （两重性）
  • 药物作用与药理效应
    • 药物作用：药物对机体的初始作用，动因
    • 药理效应：药物作用的结果，机体反应的表现
      • 兴奋——肾上腺素升高血压，呋塞米增加尿量
      • 抑制——阿司匹林退热，吗啡镇痛
    • 特异性
    • 选择性
  • 治疗效果：指药物作用的结果有利于改 变患者的生理、生化功能或病理过程， 使患病的机体恢复正常
    • 对因治疗：在于消除原发治病因子，彻底治愈疾病。如：抗生素杀灭体内致病菌
    • 对症治疗：在于改善症状。（不能根除病因）
  • 不良反应
    • 副反应
      • 药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应
      • 选择性低的药物，药理效应范围广，副作用多
      • 可预知不可防
    • 毒性反应
      • 药物剂量过大或用药时间过长在体内蓄积过多所引起的机体损伤性反应
      • 急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统
      • 慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌
      • 特殊毒性：致癌、致畸、致突变
    • 后遗反应
      • 停药后，血药浓度降到阈浓度以下时，残存的效应
      • 镇静催眠药引起的“宿醉”（巴比妥类）
    • 停药反应（反跳现象）
      • 长期用药突然停药后原有疾病加重或重新出现
      • 长期使用糖皮质激素，可乐定或普萘洛尔
    • 变态反应
      • 少数免疫反应异常患者，受某些药刺激后发生的免疫反应
      • 与剂量和疗程无关，与药理作用无关，不可预知
      • 过敏体质易发生
      • 首次用药很少发生
      • 过敏性终身不退
      • 结构相似药物有交叉过敏
    • 特异质反应
      • 先天遗传异常所致的反应
      • 蚕豆病（红细胞缺乏G-6-P酶，易发生溶血）
    • 继发反应
      • 药物治疗作用所引发的不良后果
      • 广谱抗生素所引起的二重感染
    • 依赖性
      • 心理依懒性（觅药行为）
      • 生理依懒性（戒断综合征）
• 第二节 药物剂量与效应关系
  • 药物剂量——效应关系
    • 横坐标——药物剂量（血药浓度）
    • 纵坐标——效应强度
      • 量反应
        • 个体反应的效应强度
        • 连续变化，量的分级或最大反应的百分率
        • 血压升降、尿量增减的容积量、心率的增减次数
      • 质反应
        • 群体反应的效应强度
        • 阳性或阴性反应出现的频数或百分率
        • 死亡、生存、惊厥、睡眠
    • 量反应的量效曲线
      • 斜率——斜率大的药物S形量效曲线陡峭，斜率大小在一定程度上反映临床用药的剂量安全范围
      • 最小有效量
      • 效能（内在活性）
      • 效价强度（效价）——所用药物剂量越小其效价强度越大（亲和力）
      • 半数最大效应浓度（EC50）——药物浓度在EC50左右变化时，药效变化最敏感
      • 常用量
    • 质反应的量效曲线
      • 半数有效量（ED50）
      • 半数致死量（LD50）越大，毒性越小，越安全
      • 治疗指数（TI）LD50/ED50
      • 安全指数=LD5/ED95
      • 安全范围——1％致死量与99％有效量的比值或者5％致死量与95％有效量之间的距离
• 第三节 药物与受体
  • 受体研究的历史
  • 受体的概念与特性
    • 受体：存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等），能与特异性配体（药物、递质、激素等）结合并产生效应
    • 配体：能与受体结合的物质的总称
    • 受体（位点）：能与配体结合的活性基团
    • 特性：灵敏性（高亲和性）、特异性、饱和性、可逆性、多样性、结构专一性、立体选择性、区域分布性亚细胞或分子特征、配体结合强度与药理活性的相关性、内源性配体
  • 受体的功能
    • 识别配体
    • 传导信号
  • 受体与药物的相互作用
    • 亲和力：药物与受体结合的能力，不用药物亲和力不同——效价
    • 内在活性：药物激动受体产生的最大效应的能力——效能
    • 亲和力指数（pD2）：与亲和力成正比
  • 作用于受体的药物分类
    • 激动药
      • 激动剂：有亲和力，有内在活性（α=1）
      • 部分激动剂∶有亲和力，内在活性不强（0＜α＜1）
    • 拮抗药 （结合是否具有可逆性）
      • 竞争性拮抗剂∶有亲和力，无内在活性（α=0）。与激动剂竞争同一结合位点
      • 非竞争性拮抗剂：不与激动剂争夺相同位点，但与受体结合后影响激动剂与受体结合（作用于受体的其他位点）
    • 激动剂➕竞争性拮抗剂—— 亲和力下降，不影响内在活性 效价下降，效能不变，曲线平行右移
    • 激动剂➕非竞争性拮抗剂—— 亲和力下降，内在活性下降 效价下降，效能下降，曲线不平行右移
  • 受体类型
    • 受体所在位置不同
      • 细胞膜受体：胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体
      • 胞浆受体：肾上腺皮质激素、性激素
      • 胞核受体：甲状腺激素
    • 受体蛋白结构、信号转导过程、 效应性质、受体位置等不同
      • G蛋白偶联受体：M-受体、肾上腺素受体、多巴胺受体
      • 配体门控离子通道受体：N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体
      • 酪氨酸激酶受体：胰岛素、生长因子、神经营养因子
      • 细胞内受体（调节基因表达受体）——调节某些特殊基因的转录：甾体激素、甲状腺激素
      • 其他酶类受体
  • 细胞内信号转导
    • 第一信使
      • 指多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质
      • 大多数不能进入细胞内
    • 第二信使
      • 为第一信使作用于靶细胞后在胞质内产生的信息分子
      • 一氧化氮、环磷酸腺苷（cAMP）——最早、环磷酸鸟苷（cGMP）、二酰基甘油（DG）、三磷酸肌醇（IP3）、肌醇磷脂、钙离子、PGs
    • 第三信使
      • 负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子
  • 受体的调节：受体数目和亲和力的变化
    • 向下调节（受体脱敏）
      • 长期使用一种激动剂，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降
      • 表现——耐受性
      • 异丙肾上腺素治疗哮喘，疗效下降
    • 向上调节（受体增敏）
      • 长期使用拮抗剂，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性上升
      • 表现——反跳现象
      • 普萘洛尔
• 第四节 药物作用机制
  • 非特异性作用
    • 主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用
    • 改变渗透压——甘露醇脱水、硫酸镁导泻
    • 改变PH——抗酸药治疗溃疡病
    • 络合作用——二巯基丁二酸钠等络合剂解救重金属中毒
  • 特异性作用
    • 结构特异性药物与机体生物大分子（酶、受体）功能基团结合而发挥作用
  • 补充机体缺乏的物质
    • 维生素、多种微量元素
    • 铁剂补血，胰岛素治疗糖尿病
  • 影响内源性神经递质和激素
    • 影响合成、摄取、释放、灭活等过程 如马普替林选择引致中枢NA的再摄取而有广谱的抗抑郁症作用
    • 增减激素分泌 如甲苯磺丁脲可促进胰岛素的分泌而使血糖降低
  • 作用于特定的靶位
    • 影响酶的药物
    • 干预细胞膜的离子通道
    • 影响载体分子
    • 影响核酸代谢
    • 通过受体作用

第三章 药物效应动力学

• 第一节 药物的基本作用 （两重性）
  • 药物作用与药理效应
    • 药物作用：药物对机体的初始作用，动因
    • 药理效应：药物作用的结果，机体反应的表现
      • 兴奋——肾上腺素升高血压，呋塞米增加尿量
      • 抑制——阿司匹林退热，吗啡镇痛
    • 特异性
    • 选择性
  • 治疗效果：指药物作用的结果有利于改 变患者的生理、生化功能或病理过程， 使患病的机体恢复正常
    • 对因治疗：在于消除原发治病因子，彻底治愈疾病。如：抗生素杀灭体内致病菌
    • 对症治疗：在于改善症状。（不能根除病因）
  • 不良反应
    • 副反应
      • 药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应
      • 选择性低的药物，药理效应范围广，副作用多
      • 可预知不可防
    • 毒性反应
      • 药物剂量过大或用药时间过长在体内蓄积过多所引起的机体损伤性反应
      • 急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统
      • 慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌
      • 特殊毒性：致癌、致畸、致突变
    • 后遗反应
      • 停药后，血药浓度降到阈浓度以下时，残存的效应
      • 镇静催眠药引起的“宿醉”（巴比妥类）
    • 停药反应（反跳现象）
      • 长期用药突然停药后原有疾病加重或重新出现
      • 长期使用糖皮质激素，可乐定或普萘洛尔
    • 变态反应
      • 少数免疫反应异常患者，受某些药刺激后发生的免疫反应
      • 与剂量和疗程无关，与药理作用无关，不可预知
      • 过敏体质易发生
      • 首次用药很少发生
      • 过敏性终身不退
      • 结构相似药物有交叉过敏
    • 特异质反应
      • 先天遗传异常所致的反应
      • 蚕豆病（红细胞缺乏G-6-P酶，易发生溶血）
    • 继发反应
      • 药物治疗作用所引发的不良后果
      • 广谱抗生素所引起的二重感染
    • 依赖性
      • 心理依懒性（觅药行为）
      • 生理依懒性（戒断综合征）
• 第二节 药物剂量与效应关系
  • 药物剂量——效应关系
    • 横坐标——药物剂量（血药浓度）
    • 纵坐标——效应强度
      • 量反应
        • 个体反应的效应强度
        • 连续变化，量的分级或最大反应的百分率
        • 血压升降、尿量增减的容积量、心率的增减次数
      • 质反应
        • 群体反应的效应强度
        • 阳性或阴性反应出现的频数或百分率
        • 死亡、生存、惊厥、睡眠
    • 量反应的量效曲线
      • 斜率——斜率大的药物S形量效曲线陡峭，斜率大小在一定程度上反映临床用药的剂量安全范围
      • 最小有效量
      • 效能（内在活性）
      • 效价强度（效价）——所用药物剂量越小其效价强度越大（亲和力）
      • 半数最大效应浓度（EC50）——药物浓度在EC50左右变化时，药效变化最敏感
      • 常用量
    • 质反应的量效曲线
      • 半数有效量（ED50）
      • 半数致死量（LD50）越大，毒性越小，越安全
      • 治疗指数（TI）LD50/ED50
      • 安全指数=LD5/ED95
      • 安全范围——1％致死量与99％有效量的比值或者5％致死量与95％有效量之间的距离
• 第三节 药物与受体
  • 受体研究的历史
  • 受体的概念与特性
    • 受体：存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等），能与特异性配体（药物、递质、激素等）结合并产生效应
    • 配体：能与受体结合的物质的总称
    • 受体（位点）：能与配体结合的活性基团
    • 特性：灵敏性（高亲和性）、特异性、饱和性、可逆性、多样性、结构专一性、立体选择性、区域分布性亚细胞或分子特征、配体结合强度与药理活性的相关性、内源性配体
  • 受体的功能
    • 识别配体
    • 传导信号
  • 受体与药物的相互作用
    • 亲和力：药物与受体结合的能力，不用药物亲和力不同——效价
    • 内在活性：药物激动受体产生的最大效应的能力——效能
    • 亲和力指数（pD2）：与亲和力成正比
  • 作用于受体的药物分类
    • 激动药
      • 激动剂：有亲和力，有内在活性（α=1）
      • 部分激动剂∶有亲和力，内在活性不强（0＜α＜1）
    • 拮抗药 （结合是否具有可逆性）
      • 竞争性拮抗剂∶有亲和力，无内在活性（α=0）。与激动剂竞争同一结合位点
      • 非竞争性拮抗剂：不与激动剂争夺相同位点，但与受体结合后影响激动剂与受体结合（作用于受体的其他位点）
    • 激动剂➕竞争性拮抗剂—— 亲和力下降，不影响内在活性 效价下降，效能不变，曲线平行右移
    • 激动剂➕非竞争性拮抗剂—— 亲和力下降，内在活性下降 效价下降，效能下降，曲线不平行右移
  • 受体类型
    • 受体所在位置不同
      • 细胞膜受体：胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体
      • 胞浆受体：肾上腺皮质激素、性激素
      • 胞核受体：甲状腺激素
    • 受体蛋白结构、信号转导过程、 效应性质、受体位置等不同
      • G蛋白偶联受体：M-受体、肾上腺素受体、多巴胺受体
      • 配体门控离子通道受体：N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体
      • 酪氨酸激酶受体：胰岛素、生长因子、神经营养因子
      • 细胞内受体（调节基因表达受体）——调节某些特殊基因的转录：甾体激素、甲状腺激素
      • 其他酶类受体
  • 细胞内信号转导
    • 第一信使
      • 指多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质
      • 大多数不能进入细胞内
    • 第二信使
      • 为第一信使作用于靶细胞后在胞质内产生的信息分子
      • 一氧化氮、环磷酸腺苷（cAMP）——最早、环磷酸鸟苷（cGMP）、二酰基甘油（DG）、三磷酸肌醇（IP3）、肌醇磷脂、钙离子、PGs
    • 第三信使
      • 负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子
  • 受体的调节：受体数目和亲和力的变化
    • 向下调节（受体脱敏）
      • 长期使用一种激动剂，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降
      • 表现——耐受性
      • 异丙肾上腺素治疗哮喘，疗效下降
    • 向上调节（受体增敏）
      • 长期使用拮抗剂，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性上升
      • 表现——反跳现象
      • 普萘洛尔
• 第四节 药物作用机制
  • 非特异性作用
    • 主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用
    • 改变渗透压——甘露醇脱水、硫酸镁导泻
    • 改变PH——抗酸药治疗溃疡病
    • 络合作用——二巯基丁二酸钠等络合剂解救重金属中毒
  • 特异性作用
    • 结构特异性药物与机体生物大分子（酶、受体）功能基团结合而发挥作用
  • 补充机体缺乏的物质
    • 维生素、多种微量元素
    • 铁剂补血，胰岛素治疗糖尿病
  • 影响内源性神经递质和激素
    • 影响合成、摄取、释放、灭活等过程 如马普替林选择引致中枢NA的再摄取而有广谱的抗抑郁症作用
    • 增减激素分泌 如甲苯磺丁脲可促进胰岛素的分泌而使血糖降低
  • 作用于特定的靶位
    • 影响酶的药物
    • 干预细胞膜的离子通道
    • 影响载体分子
    • 影响核酸代谢
    • 通过受体作用